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头孢唑林酸的制备方法

发布日期:2020/10/20 9:12:51

背景及概述[1-2]

头孢唑林(cefazolin)又称头孢菌素V或先锋霉素V号,是由日本藤泽药厂开发的代半合成头孢类抗生素。日本于1971年投产,我国国内于70年代后期试制成功,1985年正式生产。头孢唑林酸为头孢唑林钠原料药的合成前体,目前头孢唑林酸的主要合成方法有:一)以7-氨基头孢烷酸为原料先与噻二唑合成中间体并将中间体结晶后再与四氮唑乙酸合成头孢唑啉酸,该方法需要在溶剂中7-氨基头孢烷酸与噻二唑合成头孢唑林酸中间体,并且结晶,导致工艺步骤长,使用溶媒多,产品收率低。二)以GCLE为原料,接上噻二唑后,用酶法除去GCLE的7位保护基,除去羧酸保护基,再与四氮唑乙酸反应,该方法步骤长,需要脱去两个保护基使用溶媒多,产品转化率低。

制备[1]

一种头孢唑林酸的合成方法,包括如下步骤:

(1)在反应瓶中投入二氯甲烷150g,7-氨基头孢烷酸40.0g(0.147mol),降温至-10~-20℃,缓慢加入四甲基胍18.6g(0.162mol),料液澄清,制得7-氨基头孢烷酸溶解液,在-20~-30℃储存备用;

(2)在反应瓶中投入二氯甲烷150g,四氮唑乙酸20.7g(0.162mol),降温至-10~-20℃,加入三乙胺16.4g(0.162mol),降温至-40~-50℃,加入特戊酰氯19.5g(0.162mol),反应1h,制得酸酐溶液;

(3)将步骤(1)制得的溶解的7-氨基头孢烷酸溶解液加入步骤(2)制得的酸酐溶液中,在温度-40~-50℃的条件下反应1h,加入水150g萃取,制得萃取液,备用;

(4)向步骤(3)制得的萃取液中加入甲基巯基噻二唑21.4g(0.162mol)和碳酸钠7.8g(0.074mol),升温至65℃反应1h,料液降温至20~30℃,用盐酸缓慢调节pH至1.0~2.0,充分析晶,过滤,水洗,丙酮洗,干燥,制得头孢唑林酸60.9g(0.134mol),摩尔收率91%。

主要参考资料

[1] CN201510272467.6一种头孢唑林酸的合成方法

[2] 气相色谱法测定头孢唑林酸中特戊酰氯的残留量

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