N-甲基加替沙星的应用

概述^[1-2]

N-甲基加替沙星是加替沙星生产过程中的杂质，可由加替沙星一步制备得到，有相关报道N-甲基加替沙星可用于制备抗肿瘤化合物。

制备^[1]

加替沙星(50.0g，133.0mmol)溶于85％甲酸(100mL)和37％的甲醛(20.0g，200.0mmol)混合溶剂中，搅拌回流反应12小时。减压蒸除溶剂，加水(1000mL)，用30％的氢氧化钠溶液调pH7.0，放置析出固体。滤集固体，干燥，用无水乙醇-DMF(V:V＝3：2)混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶，产率87％，mp 172～174℃。H NMR(400MHz,CDCl)δ:15.64(1H,brs,COOH),8.76(1H,s,1H,2-H),7.78(1H, d,5-H), 4.15(1H,m,环丙基-H),3.85(3H,s,OCH),3.58～3.26(7H,m,piperazine-H), 2.34 (3H,s,N-CH),1.36(3H,d,CH),1.22～1.06(4H,m,环丙基-H)；MS(m/z):Calcd.for CHFNO:389.43[M]；Found:390[M+H]。

应用^[2]

CN201811354363报道了一种含双-氟喹诺酮环取代的噻二唑脲类N-甲基加替沙星衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效。

以N-甲基加替沙星为原料，与氨基脲盐酸盐在多聚磷酸(PPA)中缩合，经后处理可制得N-甲基加替沙星C-3噁二唑胺中间体，将氟喹诺酮羧酸(记为FQ-COOH)分别与N',N-羰基二咪唑(记为CDI) 在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中发生缩合反应制备得到相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺；所得氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺分别与盐酸羟胺在吡啶(By)中反应可方便制得相应的氟喹诺酮羟肟酸；)氟喹诺酮羟肟酸在N',N-羰基二咪唑的辅助催化下通过Lossen重排为氟喹诺酮异氰酸酯，不经分离，直接与N-甲基加替沙星C-3噁二唑胺中间体发生缩合反应，经后处理可制备得到含N-甲基加替沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物。

该类双-氟喹诺酮噁二唑脲类加替沙星衍生物对7种实验癌细胞株均具有显著的增殖抑制活性，尤其对人非小细胞肺癌细胞株A549、人胰腺癌细胞株Capan-1和人皮肤黑色素瘤细胞株A375显示更高的活性，不但显著强于母体化合物N-甲基加替沙星的活性，同时强于对照拓扑异构酶抑制剂羟喜树碱(HC)的活性，多数化合物的活性也强于对照酪氨酸激酶抑制剂瑞戈菲尼(RRF)和卡博替尼(CZT)的活性。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201510325505.X 一种N-甲基加替沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用

[2] [中国发明] CN201811354363.X 双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基加替沙星衍生物的制备和应用