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富马酸阿奇霉素的临床应用

发布日期:2020/10/24 7:56:57

背景及概述[1-2]

阿奇霉素是红霉素A的衍生物,是一种半合成的新型的大环内酯类抗生素,其结构与红霉素相似,但其抗菌谱比红霉素更广,抗菌活性更强,生物利用度更高,化学性质也更加稳定,特别是对酸的稳定性高于红霉素。其化学名称为9-脱氧-9α-氮杂-9α-甲基-9α-红霉素A。阿奇霉素是南斯拉夫最早开发出来的,1982年美国专利US4328334公开了阿奇霉素及其衍生物的抗菌活性和制备工艺,1989年上市后转美国辉瑞公司。阿奇霉素(azithromycin,AM)为15元环大环内酯类抗生素,抗菌作用机制与红霉素相似,抗菌谱较广,具有细胞渗透性强、半衰期长等药动学特点,对革兰阳性菌、革兰阴性菌、支原体、衣原体、厌氧菌等均具有较强抗菌作用,临床广泛应用于呼吸系统、泌尿生殖系统、皮肤和软组织感染。富马酸阿奇霉素(azithromycinfumarate,AMF)为AM的富马酸盐(商品名:亿松),是由山东诚创医药技术开发有限公司与山东德药制药股份有限公司研制生产水溶性口服制剂。富马酸阿奇霉素与阿奇霉素相比口服人体生物利用度由37%提高到48%,提高了30%,人体血浆药物浓度也相应提高,有利于提高阿奇霉素的疗效。富马酸阿奇霉素改变了原有药物的水/油分配系数,提高了酯溶性和水溶性的双重能力。富马酸阿奇霉素更易穿透胃肠屏蔽系统,进而改进吸收,提高血浆中药物浓度,也随之提高了疗效;另外,由于阿奇霉素吸收部位在小肠部分,而阿奇霉素在碱性环境下不溶,而富马酸阿奇霉素在此部位却能溶解,能有效的释放、吸收,从而改进了药效。富马酸阿奇霉素血药浓度增加可扩大敏感菌的范围;降低了阿奇霉素的耐药性。与其它盐类相比,富马酸阿奇霉素的吸湿性得到大大改善。

产品

稳定性实验[2]

分别对阿齐霉素富马酸盐在光照(4500LX)10天,高温(40、60、80℃)高湿度(RH75、92.5%)10天,室温放置10天。除了在高温、高湿条件下,吸湿、外观略有变化,80℃下考察10天降解产物略有增加,其他条件下皆无明显变化。

药效学研究[2]

分别对阿齐霉素富马酸盐进行了体外、体内抗菌实验。结果表明,阿齐霉素富马酸盐在体外对肺炎链球菌、A群链球菌、B链球菌有明显的抗菌作用,对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、产气肠杆菌有一定的抗菌作用。腹腔注射100%最小致死量的金黄色葡萄球菌和乙型溶血性链球菌感染小鼠,分别用阿齐霉素富马酸盐、阿齐霉素和红霉素灌胃治疗。结果,阿齐霉素富马酸盐对金黄色葡萄球菌和乙型溶血性链球菌的ED50分别为33.38mg/kg和18.25mg/kg,阿齐霉素分别为58.22mg/kg和17.81mg/kg,红霉素分别为116.92mg/kg和47.51mg/kg。

人体生物利用度[2]

试验采用三交叉实验设计,12名健康志愿者随机分为甲、乙、丙三组,口服相同剂量的(500mg)参比制剂阿齐霉素胶囊,受试制剂阿齐霉素富马酸盐胶囊和阿齐霉素富马酸盐片。结果受试制剂阿齐霉素富马酸盐平均相对生物利用度为130.19%。

药效学[3]

本品抗菌谱较广,下列微生物对之敏感:G+菌:肺炎双球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、链球菌属C、F、G、绿色链球菌及金黄色葡萄球菌,耐红霉素的G+菌对此药不敏感。G-菌:流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、黏膜炎布兰汉球菌、百日咳杆菌、军团菌、杜克嗜血杆菌、空肠弯曲菌、淋病双球菌和阴道加德诺菌。厌氧菌:产气荚膜杆菌和消化链球菌属。其他微生物:沙眼衣原体、肺炎支原体、尿素分解尿素原体、苍白球螺旋体和博氏疏螺旋体。

药动学[3]

本品口服后,2~3小时血药浓度达峰,生物利用度约47%,且生物利用度不受摄入食物种类的影响,血浆消除半衰期接近于组织消除半衰期,为2~4天。
本品广泛分布到人体各组织,组织浓度远高于血浓度(可高出血浓度达50倍),提示本品与组织大量结合,单次给药500mg,肺、扁桃体及前列腺等靶组织内浓度高于大多数常见病原体的MIC90。动物模型研究发现,本品存在于吞噬细胞内,且当吞噬细胞被活化后,释放出高浓度阿奇霉素,因此本品可在感染部位达高浓度。约12%的静脉给药剂量在3天内以原型药物从尿中排出,且大部分在起首24小时内排出。此外,本品可经胆道以原形(胆汁内可见高浓度的阿奇霉素)及10种代谢物排出。业已证实,代谢物不具有抗菌活性。

临床应用[3]

富马酸阿奇霉素适用于敏感细菌所引起的下列感染:中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染;支气管、肺炎等下呼吸道感染。皮肤和软组织感染。沙眼衣原体所致单纯性生殖器感染。非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染(需排除梅毒螺旋体的合并感染)。

用法与用量[3]

对一般感染症,第1天服500mg,第2天~5d服250mg,1次/d,总量1.5g。对性疾病用法为1g/d,儿童用量第1天为10mg·kg-1·d-1。第2天~5d按5mg.kg-1·d-11计。饭前1h或饭后2h服用。

传染性非典型性肺炎:阿奇霉素注射液0.5g,以0.9%氯化钠注射液或10%葡萄糖注射液稀释成1mg/ml或2mg/ml浓度的溶液,静脉滴注。速度为前者3h或后者1h滴完,1次/d。

不良反应[3]

1.本品常见不良反应有:

①胃肠道反应:腹泻、恶心、腹痛、稀便、呕吐等;

②局部反应:注射部位疼痛、局部炎症等;

③皮肤反应:皮疹、搔痒等;

④其它反应:如厌食、头晕或呼吸困难等;

2.本品也可引起下列反应:

①消化系统:消化不良、胃肠胀气、口腔念珠菌病、胃炎等;

②神经系统:头痛、嗜睡等;

③过敏反应:支气管痉挛等;

④其它反应:味觉异常等;

⑤实验室检查:血清ALT、AST、肌酐、LDH、胆红素及碱性磷酸酶升高,白细胞、中性粒细胞及血小板计数减少。

注意事项[3]

1.肝功能不全者慎用。

2.用药期间如果发生过敏反应(如血管神经性水肿、皮肤反应、Stevens-Johson综合症及毒性表皮坏死等等)应立即停药并采取适当的治疗措施。

用法用量[3]

以富马酸阿奇霉素胶囊治疗感染性疾病。其疗程及使用方法如下:
成人:沙眼衣原体或敏感淋球菌所致性传播疾病,仅需单次口服本品1.0g。
对其他感染的治疗:总剂量1.5g,分三次服药,每日一次服用本品0.5g;或总剂量相同,仍为1.5g,首日服用0.5g,然后第二至第五日每日一次口服本品0.25g。
由于食物会影响本品生物利用度,饱食后吸收可降低50%,因此建议在饭前一小时或餐后二小时口服。如发生超量使用(尚未有报道),可进行洗胃或用一般支持疗法。

制备[2]

将7.49g阿奇霉素加入到35mL的乙醇中,加热到50℃,搅拌使阿奇霉素溶解,并在此温度下加入1.16g的富马酸,搅拌溶解后再搅拌15分钟,真空除去溶剂,熔融物冷却后研磨成粉末。得到富马酸阿奇霉素非结晶粉末8.62g。收率99.6%,纯度97.2%。IR吸收峰(KBr):3419,2974,2938,1732,1638,1575,1464,1382,1169,1079,1059,1012,958,900,805,667,572,464±4cm-1。

主要参考资料

[1] 富马酸阿奇霉素的体内抗菌活性与安全性评价*

[2] CN200510045597.2一种阿奇霉素的可溶性盐及其制备方法

[3] 实用处方及非处方药物大全

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