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交联聚维酮

发布日期:2019/11/2 13:16:10

【背景及概况】[1][2][3]

药用辅料是药物制剂的重要组成部分,因此选择适宜辅料,是药物制剂发挥疗效的关键因素之一。交联聚维酮(PVPP)是由 N-乙烯基2-吡咯烷酮经过交联反应得到的高分子水不溶性聚合物,为白色或近白色的粉末,无臭无味,流动性好,不溶于水及各种溶剂,也不溶于强酸或强碱。且具有高度毛细管活性和水合能力及较大的比表面积,可迅速地将水分吸收到制剂中,故常作为超级崩解剂广泛应用于药物制剂。采用不同的制备方法生成的交联聚维酮在水中具有不同的溶胀能力,呈现出的形态多种多样,有软凝胶、白色粉末或多孔粒子,可满足不同的需求。在结构上,交联聚维酮可以看作是具有线形分子结构的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)分子链通过物理方法或者化学方法相互交联而成,故又可将交联聚维酮称作交联的PVP 或不溶性 PVP。因此,交联聚维酮除了具有 PVP 所具有的吸附络合性、生理相容性等优良特性外,还具有水不溶性、吸水保水性等性能。很多研究表明交联聚维酮没有任何致畸、致突变和致癌作用,对皮肤和黏膜有很好的耐受性。其中 Polyplasdone XL-10 (PVPPXL-10)是细粒径的交联聚维酮,粒径只有约 25~40 μm,具有爆米花样结构,与微晶纤维素相比拥有更大的比表面积和孔隙率,从而具备良好的吸水和保水能力。交联聚维酮的这些优良性能使其广泛地应用于化妆品、食品、医药等众多领域。

【结构与特性】[1]

交联聚维酮(Crospovidone)又称交联 PVP(Crospolyvinyl-pyrrolidone)、不溶性聚维酮(Insoluble polyvinylpyrrolidone)、聚乙烯聚吡咯烷酮(Polyvinylpolypyrrolidone),它是水不溶性的合成交联 N-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物,化学名为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物(1-ethenyl-2-pyrrolidinone homopoly-mer),分子式为(C6H9NO)n。由于该材料本身的不溶性,确切的分子量尚未确定,仅知分子量通常大于1 000 000,化学结构式见图:

交联聚维酮为白色至乳白色、细分散、自由流动、几乎无味、无臭或稍有气味的吸湿性粉末,不溶于水、乙醇、乙醚等所有常用溶剂。其具有高度的毛细管活性,比表面积大,水合能力极强(HK=5.6),吸水作用高而迅速(可高达 58.5%),吸水膨胀能力强,溶胀系数为2.25~2.30。具有与PVP相同的络合能力,能络合多种物质,如酚类、碘等。

【制备】[1][4]

交联聚维酮是NVP在特定条件下聚合而成的一种不溶于水、强酸、强碱以及一般有机溶剂的交联聚合物。它的合成方法有NVP单体与多不饱和基化合物(如双官能团交联剂)共聚法、NVP单体自交联聚合法和PVP交联法。采用NVP自交联聚合法可以得到高交联度的水不溶性交联聚维酮;而共聚法则可以得到具有超强吸水保水能力的交联聚维酮。采用不同的方法合成的交联聚维酮,其某些性质会有不同,应用领域也各不相同。制备方法举例如下:

一种交联聚维酮的合成方法,通过控制聚合反应条件,使反应物能充分发生反应,进而得到纯度较高的交联聚维酮。该方法包括以下步骤:

1)用纯化水溶解无水硫酸钠、无水磷酸氢二钠、聚乙烯吡咯烷酮K30;

2)往步骤1)溶液中加入N-乙烯基吡咯烷酮,充入氮气作为反应保护气体;

3)待步骤2)所得溶液温度升至50~80℃,加入过氧化氢溶液、二乙烯基苯开始计时进行聚合反应,所述聚合反应反应时间为3~9.5h。

【应用】[1]

交联聚维酮作为药用辅料早在《美国药典》1990年版、《德国药典》1986 年版等就已被收载,并已在日本、欧洲和拉丁美洲等地广泛使用。国外主要有美国 ISP 公司的 POLYPLAS-DONE 系列、德国 BSASF 公司的 Kollidon CL。现国内已有多个厂家进行试制并生产,郭圣荣等参照《美国药典》检查了国产交联聚维酮的性能,认为基本达到了其有关规定,基本同国外的产品性能相近。

1. 用作崩解剂

交联聚维酮是近年来开发的优良新辅料之一,由于具有很强的吸水膨胀性和优良的崩解性能,所以与交联羧甲纤维素钠和交联羧甲淀粉钠并称为三大超级崩解剂。超级崩解剂的作用原理主要有:毛细管作用(wicking)、润湿热(heat ofwetting)、变形恢复(deforming recovery)、颗粒间排斥力(parti-cle- particle repulsion)、膨胀作用(swelling),在实际应用中,常常是多种作用相结合的结果。交联聚维酮可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力,几乎无形成凝胶的倾向。其主要用作片剂的崩解剂,也可用作丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂的崩解剂和填充剂。交联聚维酮在直接压片和干法或湿法制粒压片工艺中使用的浓度一般为2%~5%。用本品制得的片剂崩解时限和溶出效果不会经时而变。颗粒的松密度随主药用量的增加而降低,但密度改变不明显。用本品作崩解剂压得的片剂硬度大、外观光洁美观、崩解时限短、溶出速率高。以碳酸钙为模型药物,以抗张强度、崩解时间为指标比较了 4 种填充剂的压缩成形性及 8 种崩解剂的崩解性,结果表明吸水膨胀性较强的交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉及羧甲基纤维素钙的崩解效果较好,采用不同填充剂时的崩解时限均在2 min内。

针对速释固体制剂主要辅料(国产微晶纤维素、Avicel PH102微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素)的基本性质进行了初步研究,试验结果显示,交联聚维酮的吸水量最小,但其吸水速率却最快。对于硬度大的片剂,交联聚维酮的这种快速吸水行为通过“油灯油芯”效应,能使水分迅速进入片剂内部,使片剂快速崩解。中药浸膏片含有大量浸出物,黏度、硬度均较大,遇水发黏,不易崩解,用一般崩解剂常不理想。黄芩提取物制备分散片宜选用微晶纤维素或交联聚维酮作为崩解剂,以大黄提取物制备分散片则除微晶纤维素以外其余4种均可作为崩解剂,而以栀子提取物制备分散片则应考虑几种崩解剂联合应用或降低分散片中提取物比例。以非诺维林为模型药物,研究了不同浓度的崩解剂交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠对崩解时间的影响。最后得出在使用最优浓度的交联聚维酮和其它辅料时,直接压片法制得的非诺维林速崩片易碎性低,味道可接受,崩解时间较短。

2. 用于溶出度促进剂

交联聚维酮也用作溶出度促进剂,使固体制剂的药物溶出度大大提高。以水溶性很差的替米沙坦为模型药物,加入辅料交联聚维酮制备替米沙坦速释片,通过检测颗粒和片剂的物理化学特性和体外溶出度,发现用交联聚维酮制得的速释片有合适的硬度和崩解时间,溶出度也明显增加。与淀粉相比,交联聚维酮可显著提高强力银翘片中扑热息痛的溶出度,且不随贮存时间而改变。在制备脂溶性强、水溶性差、口服生物利用度低的更昔洛韦分散片时,选用交联聚维酮作为崩解剂,发现所制分散片6 min以后累积溶出百分率可达90%以上,得出了更昔洛韦分散片的体外溶出释药明显优于普通片和胶囊的结论。交联聚维酮用法用量可按主药、辅料、生产工艺具体而定,试验表明交联聚维酮的最佳用量范围为3%~6%;交联聚维酮加入方法对维 A 酸片溶出度有显著影响,以内加法或混加法为宜;另交联聚维酮具有优异再加工性,这在返工生产中尤为重要,不需另加崩解剂,溶出度不受影响,方便生产。

除此之外,还有用于吸附剂、填充剂等的报道。

【参考文献】

[1] 郑少杰, 韩章远, 韩永龙. 药用辅料交联聚维酮的应用进展[J]. 中国药房, 2010 (13): 1244-1246.

[2] 王如意, 刘怡. 交联聚维酮在中药微丸中的应用[J]. 中成药, 2017, 39(9): 1951-1953.

[3] 饶小勇, 刘微, 曾文雪, 等. 不同交联聚维酮性能比较及其在中药中的应用[J]. 中国实验方剂学杂志, 2012 (2012 年 08): 18-21.

[4] 王兴安;沈惠;母泽波;母瑞;文民;印卫东.一种交联聚维酮的合成方法.CN201610246296.4, 申请日2016-04-20

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2019-11-02
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