解析美白成分熊果苷

熊果苷的诞生

为了从根源起到美白效果，酪氨酸酶成了科学研究的重点目标。有了酪氨酸酶这一着手点，相关的物质研究也逐步展开。起初，氢醌因为与酪氨酸酶作用底物酪氨酸结构相似而被科研人员发现，应用于美白这一领域。而且氢醌不但可作为酪氨酸酶底物的替代剂，还可以抑制酪氨酸酶的合成。这一发现使得氢醌在皮肤科作为治疗色斑及炎症性色素沉着的脱色剂中得到应用。但随着氢醌的实际使用，发现氢醌具有较强的皮肤刺激性，可能会出现皮肤刺痛、瘙痒、红斑或脱屑，严重时可能会导致白斑病甚至肿瘤的发生。Horita等通过研究发现氢醌的美白作用可能与其对黑色素细胞的毒性有一定的相关性。氢醌在阻断酪氨酸酶发挥作用的同时生成具有毒性的副产物——半醌基，半醌基可造成细胞膜的脂质过氧化损伤，干扰细胞正常代谢，最终导致细胞死亡，且这种细胞损伤不仅限于黑色素细胞。

在1969年，含氢醌的美白化妆品在南非盛行，但部分使用者不仅没有达到美白的目的，还因此患上了外源性褐黄病。针对这一问题，科研人员进行了大量研究，最终解释有一定的争论，部分人认为可能与氢醌的有效作用浓度或黑色素细胞的自我保护作用相关；也有部分人认为可能是氢醌在使用前被氧化，产生了部分苯醌，而苯醌可提高酪氨酸酶活性，导致了色素沉着。作为理想的具有皮肤增白作用的化妆品添加剂，其抑制酪氨酸酶活性的作用应该是可逆性、暂时的，避免长期过度的皮肤增白作用导致医源性白瘫风或光致癌等。氢醌作为美白剂作用效果好，少量即可发挥作用，但其生物安全性仍存在争议。综合考虑后，《化妆品安全技术规范》(2015版)中氢醌已被定位为禁用成分。

1998年，日本学者Akiu等从熊果叶中提取分离得到一种可以达到美白效果的物质——熊果苷，其结构上比氢醌多了一个葡糖糖分子，使其更加稳定，具有更好的亲肤性，并且其能有效抑制酪氨酸酶活性和黑色素生成，不但可以清除色斑，还有一定的杀菌、消炎作用，成为继氢醌后的又一美白界的宠儿。

熊果苷的分类及稳定性

熊果苷可分为α-熊果苷、β-熊果苷以及脱氧熊果苷 (D-熊果苷)，结构不同，其性质也是不尽相同。α-熊果苷和β-熊果苷其实是熊果苷的两种异构体，虽然仅在旋光度上存在差异，但在提取难度、价格、作用效果上却天差地别。目前市面上的熊果苷多为β-熊果苷，其价格仅是α-熊果苷的八分之一，但美白效果却仅为α-熊果苷的十五分之一。α-熊果苷、β-熊果苷均为水溶性，而人的角质层是4~5层死细胞堆叠而成的，更利于脂溶性成分的吸收，因此脱氧熊果苷应运而生，其在结构上去除了糖苷侧链上所有糖苷，增加了分子的疏水性，并且表现出更高的抑制酪氨酸酶活性。有文献表明，脱氧熊果苷抗黑色素的效用是α-熊果苷的38.5倍，β-熊果苷的350倍，有望成为新一代美白爆品。

虽然熊果苷依旧活跃在美白市场中，但同样，因为与氢醌相似的结构，熊果苷会不会在体表转化为氢醌，是否稳定的问题也一直在被讨论。

闫秀芳等通过高效液相色谱法评价β-熊果苷的稳定性，发现β-熊果苷水溶液在pH=5、温度为40°C时相对比较稳定，pH=3时相对不稳定，且氢醌含量与放置时间呈正相关。表皮细胞会促进β-熊果苷的分解。且β-熊果苷与维生素C、珍珠粉复配会降低其稳定性。此外，β-熊果苷在与β-葡萄糖苷酶作用24小时后，接近一半的β-熊果苷可被转化为氢醌；与人皮肤表面获取的的混合微生物共培养48小时后，约90.7%的β-熊果苷可被水解为氢醌。人体试验结果显示，连续使用含6.3%熊果苷的化妆品4天后，在皮肤上能检测到氢醌。α-熊果苷的稳定性较β-熊果苷的要好。刘有停研究发现，α-熊果苷在与表面活性剂及金属离子作用下稳定，在高温作用下也较为稳定，但在尼泊金甲酯中稳定性稍差，极酸极碱及紫外照射下稳定下较差，因此在配方过程中应注意避免上述不稳定情况。张新新等探究了光照对α-熊果苷的稳定性的影响。结果发现日光照射和UV照射后，膏霜状态下的α-熊果苷较溶液状态下的α-熊果苷更稳定。脱氧熊果苷可在低温8°C下放置两年，微生物稳定性良好，但在室温、弱酸条件下，放置3个月后，能够水解生成氢醌。且脱氧熊果苷在水溶液中对热和光照及UV照射均不稳定，可能水会促进脱氧熊果苷水解为氢醌，因此推荐在无水乳化体系下使用脱氧熊果苷。

熊果苷的生产工艺

植物提取法

熊果苷是一种天然存在的活性物质，从含有熊果苷的植物中提取是一种可行的办法。该法主要以熊果属的植物叶子为原料，利用有机溶剂提取、萃取、柱层析等分离纯化手段，得到熊果苷提取物。早在1930年就有报道，厚叶岩白菜的叶中含有熊果苷，后相继在乌饭树、越橘、熊果和梨树的叶中发现熊果苷。1996年，Matsuda等从6种熊果苷中得50%乙醇提取物，因为熊果苷在植物中的含量很低，导致提取工艺特别繁杂，提取的产品纯度低，产品提取成本高，在其他制备方法发展起来后，植物提取不再具有竞争优势。

化学合成法

熊果苷化学合成的一般程序是由葡萄糖和对苯二酚在适当的保护后，进行糖苷化反应，然后脱保护而得，葡萄糖一般采用全乙酰化保护的葡萄糖或葡萄糖基溴苷进行反应。对苯二酚具有两个酚羟基，为了避免双糖基化产物，一般用乙酰基、苯甲酰基或苄基等保护其中一个羟基。

酶转化法

酶转化法主要是利用糖基转移酶的转糖基作用。可以从中间体如寡糖核苷二磷酸糖脂等物质上切下一个糖基，然后特异性地转移到受体上，具有高度的立体区域选择性，所以形成的产物特异性较高，这种方法可以有效地克服一些化学法合成纯度不高、同分异构体较多的缺点，用来高效合成产物。已报道过的糖基转移酶包含：CGT酶、葡萄糖苷酶、淀粉酶和蔗糖磷酸化酶等。酶合成法制备熊果苷的产率较低，可能是由于对苯二酚的对羟苯基的空间位阻效应比较大，同时也由于反应物在有机溶剂中的溶解度比较小，阻碍了熊果苷的生成。

熊果苷的市场应用

目前市场上含有熊果苷的产品较多，剂型也较为丰富，价格也是差异较大。

2015年，欧盟消费者安全科学委员发布关于α-熊果苷β-熊果苷及脱氧熊果苷的安全评估意见：面霜中含2%、身体乳含0.5%的α-熊果苷是安全的；含7%的β-熊果苷的面霜是安全的；含3%脱氧熊果苷的面霜可能因为储存条件等导致不稳定，产生氢醌。

此外，α-熊果苷的安全性高于β-熊果苷，熊果苷在配方中应尽量避免与VC、珍珠粉及尼泊金甲酯共同使用，使用棕色瓶避免紫外线照射，规避风险。因此，消费者在购买相关产品时应谨慎选择。

熊果苷虽然作为美白产品曾红极一时，但随着社会的发展，人们对安全健康护肤的观念逐步加深，熊果苷虽然在一定程度上是安全的，但其潜在危险不容忽视。