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硫酸脱氢表雄酮的药物应用

发布日期:2019/11/15 8:52:00

概述[1-2]

1934年Butenandt和Dannenbaum成功地从尿中分离出了脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA),1944年Munson发现了DHEA的硫酸盐硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterones,DHEAS)。多年来一直认为DHEA(S)是性激素的惰性前体,其真正生理作用尚不清楚。近年来国内外对DHEA(S)已作了大量的基础与临床研究,表明其具有许多特殊的生物学活性,认为DHEA(S)在精神神经、骨骼、心血管,特别是妇产科领域中有其独特作用。

结构和生理特征[1]

DHEA又名去氢表雄酮、脱氢表雄甾酮,是血浆中浓度最高的类固醇激素。DHEA的化学名为3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮,它是一种具有胆固醇△5,6-双键及可酯化3β-羟基的甾体,分子式C19H28O2,相对分子质量288.43,吸收波长范围为200~215nm。DHEA主要以DHEA硫酸酯(DHEAS)的形式进入血液循环中,后者的血浆浓度是前者的300~500倍。DHEA与DHEAS在磺基转移酶作用下互相转换,保持浓度的相对稳定,但只有DHEA具有生物活性。两性血浆DHEAS浓度均在15~24岁达到高峰,男性平均浓度为(8.50±0.95)ng·mL-1,女性为(8.75±1.01)ng·mL-1。随着年龄增长,DHEAS浓度稳步下降,大于70岁的老年人,血浆浓度只有青年人的1/3。

药物应用[1]

血液中DHEA浓度水平与老年疾病的关系肾上腺囊肿、肿瘤等肾上腺疾病会增高DHEA浓度,年龄增长、绝经等因素则会降低DHEA浓度。DHEA浓度降低增加了老年人发生高血压病、阿尔兹海默病等疾病的风险。因此,监测血浆DHEA(S)的浓度,有助于老年人疾病的预防和诊治。

1.DHEA与心血管疾病的关系

流行病学研究表明,血浆DHEA(S)水平与动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)等心血管疾病发病率负相关。在对248位中老年男性进行了为期12年的前瞻性队列研究发现,血浆DHEA(S)浓度低是心血管疾病的独立危险因子,DHEA(S)浓度低于140mg·dL-1人群组心血管疾病相对危险度为高于140mg·dL-1人群组的3.3倍;DHEA(S)浓度每降低100mg·dL-1,心血管疾病相对危险度增高36%。

血浆DHEA水平具有明显的遗传特性,表现为血浆DHEA水平随年龄下降程度的个体差异大,提示它可能是由基因调控的一个高度特异的个体标志(包括可能为对As遗传易感性的标志)。DHEA可能是男性内源性抗As因素,DHEA水平的降低可能是导致男性发病率升高的重要因素。另外,尽管大量证据已经初步证实DHEA能降低CHD的发生率,但并不能说明DHEA含量越多越好。因此,监测血浆DEHA水平有助于判断心血管疾病的病变程度。

2. DHEA与高血压病的关系

对62例老年男性原发性高血压患者血清DHEAS含量进行了测定,并分析其与年龄、体重指数、甘油三酯(TG)等指标的相关性。研究发现,高血压病患者血清DHEAS显著降低,并随高血压病1,2,3级逐级递减;血压控制良好者血清DHEAS水平(2.80±1.38)μmol·L-1,显著高于血压控制不良者(1.98±1.16)μmol·L-1;病情重组血清DHEAS水平低于病情轻组,肥胖者低于体重正常者。

多元logistic回归分析显示,与DHEAS有独立相关性的因素是年龄、体重、平均动脉压、病情轻重程度及血清胰岛素、C-肽、TG、载脂蛋白B。这些研究结果表明高血压病患者血清DHEAS降低,并与高血压病某些危险因素密切相关。研究也表明血清DEHA的异常变化与男性高血压的发病有关,而与女性高血压的发病关系不大;另有研究表明血清中脱氢表雄酮浓度与妊娠高血压也没有显著关联。动态监测血清DHEAS浓度水平的变化,对老年男性高血压病患者的病情变化程度和预后判断具有重要的临床意义。

3. DHEA与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病(Alzhemiers'disease,AD)是一种脑神经变性疾病。DHEAS参与机体神经生长发育、成熟衰老、情绪反应、记忆过程等,具有广泛的生理学作用,如改善认知,促进记忆等作用。因此,测定血清中DHEAS含量有一定的临床意义。DHEAS水平可以反映AD的生化指标变化情况,具有一定的敏感性和特异性,可对AD进行早期辅助诊断。因此DHEAS血浆水平可作为AD的一项早期诊断指标。

4. DHEA与骨质疏松的关系

骨质疏松是由于骨吸收过多或骨形成过少导致的骨量减少、骨微结构变化,与破骨细胞和成骨细胞的数量及功能有关。DHEAS能够转化为雄激素或雌激素,增强成骨细胞对骨重建基因的表达。部分临床研究表明口服DHEA能改善体内钙代谢,显著增加骨密度。鉴于DHEAS与骨质疏松的关系,临床应重视DHEAS对老年骨质疏松的预警作用。检测DHEAS水平能够为临床骨质疏松的预防和治疗提供血清学指标,有助于预防和延缓老年骨质疏松的发生。

5. DHEA与绝经女性性功能障碍的关系

前面提到,血清中DHEA浓度在青春期达到顶峰后,随年龄增长逐渐下降。但研究表明,女性在围绝经期大多会出现DHEA浓度的一过性增高,幅度约为3.95%。由于在绝经后,DHEA成为了女性雌激素的唯一来源,DEHA与女性的绝经期综合征具有很大的关系,DHEA水平偏低与绝经妇女出现的情绪和躯体不适等症状具有相关性。目前,DHEA在绝经期女性疾病中的作用及其在治疗中的应用已经引起了广泛的关注。

检测方法[1]

DHEA的检测方法包括放射免疫法、酶联免疫吸附试验竞争法、紫外分光光度法、高效液相色谱法(HPLC)和高效液相色谱-质谱法(HPLC-MS)等。放射免疫法需使用放射性元素,对实验条件要求较高,对实验人员具有一定的损伤;紫外分光光度法实验时间长、干扰多,试剂品种多且步骤繁琐。因此,具体介绍HPLC法。DHEA血浆样品的HPLC分析方法。使用μBONDAPAKTMC色谱柱,以甲醇-水为流动相,流速0.6mL·min-1,在215nm波长下检测。采用外标法建立了DHEA含量检测的反相HPLC分析方法,以甲醇-水为流动相,波长215nm,线性范围为0.01~10.00mg·mL-1,最低检测限为0.02μg·mL-1,RSD1.2%。

制备及分离提取方法[3]

目前,高纯度的DHEA都是通过化学合成、生物合成、天然产物中分离提取等方式获得。1953年Schering等从木材副产物中提取了含β-谷甾醇等植物甾醇的混合物,并人工合成了DHEA,但过程复杂,合成率低。1956年GRosenkranz等首次利用薯蓣皂甙元合成DHEA,目前工业上获得DHEA的方法都是在该方法的基础进行了优化改进,其主要以黄姜为原料,提取得到薯蓣皂甙元,后加入醋酸回流,得到双烯醇酮醋酸酯,最后通过水解得到DHEA。

从天然产物中提取,可有效保证DHEA的生物活性。近年来对甘薯和山药中的DHEA研究较多:采用预发酵、酸水解、抽提等方法从甘薯废料中提取了DHEA,结果显示,甘薯中DHEA含量在0.05%左右;提取山药中的DHEA,结果显示,山药块根中的DHEA含量与甘薯相当;采用超声辅助提取DHEA,使用吸附柱净化,使得DHEA的纯度和提取率均得到了较大幅度的提升。

主要参考资料

[1] 脱氢表雄酮在妇产科领域的应用研究

[2] 脱氢表雄酮与老年性疾病关系的研究进展

[3] 脱氢表雄酮研究进展

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2019-11-15
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