度他雄胺杂质的制备方法

概述^[1][2]

度他雄胺是第2代5a还原酶抑制药，是目前唯一同时抑制I型 和Ⅱ型5a还原酶的药物。度他雄胺由葛兰素史克公司研究开发，于 2001年11月被美国FDA批准用于治疗良性前列腺增生，2003年1月首次在美国上市。度他雄胺杂质是其制造过程的杂质。

制备方法^[2]

一、杂质度他雄胺杂质-1的制备方法，步骤如下：

DTS的制备需在C-1,2位引入双键，采用DDQ氧化脱氢法，会发生甾体A环与B环上的过度氧化脱氢，生成杂质度他雄胺杂质-1；

优选的，杂质度他雄胺杂质-1的制备方法，步骤如下：

将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至100-180℃反应12-80h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到度他雄胺杂质-1。

特别优选的，杂质度他雄胺杂质-1的制备方法，步骤如下：

将DTS溶于甲苯中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应8h，之后升温至120℃反应70h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHSO3水溶液及二氯甲烷混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，经柱层析得到度他雄胺杂质-1。

其中所述柱层析，以200~300目层析硅胶为填料，石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为流动相，或者选用氯仿与甲醇的混合溶剂作为流动项，具体操作方法如下：

将层析硅胶加入层析柱内，将产品全溶于甲醇中，加入等质量的层析硅胶，减压旋除溶剂，将此产品加入到柱层析硅胶的上面，开始加入展开剂进行洗脱，展开体系为石油醚：乙酸乙酯=1:1或氯仿：甲醇=30：1（V：V），分出纯品度他雄胺杂质-1。

二、杂质度他雄胺杂质-2的制备方法，步骤如下：

DTS的5α-H由C-5,6位双键的加氢还原制得，这一反应伴随着产生5β-H异构体，由此传递下去，即产生DTS的异构体杂质度他雄胺杂质-2；

优选的，杂质度他雄胺杂质-2的制备方法，步骤如下：

步骤一：将中间体6溶于有机溶剂中，加入甲酸，再分批加入碳酸钾，之后升温80-140℃反应8-20h。冷却，水稀，抽滤，烘干，经柱层析，得到中间体9。

步骤二：将中间体9溶于有机溶剂中，加入酰化试剂，升温25-80℃反应0.5-3h，升温80-120℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺，反应8-18h。冷却，水稀，抽滤，依次用酸碱溶液洗涤，烘干，得到中间体10。

步骤三：将中间体10溶于有机溶剂中，加入DDQ与BSTFA，室温反应6-10h，之后升温60-120℃反应10-16h。冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到度他雄胺杂质-2。

特别优选的，杂质度他雄胺杂质-2的制备方法，步骤如下：

步骤一：将中间体6溶于DMF中，加入甲酸，再分批加入碳酸钾，之后升温110℃反应16h。冷却，水稀，抽滤，烘干，经柱层析，得到中间体9。

步骤二：将中间体9溶于吡啶中，加入POCl3，升温70℃反应1h，升温110℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺，反应12h。冷却，水稀，抽滤，依次用2N盐酸与10%碳酸钾水溶液洗涤3次，烘干，得到中间体10。

步骤三：将中间体10溶于甲苯中，加入DDQ与BSTFA，室温反应8h，之后升温80℃反应12h。冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHSO3水溶液及二氯甲烷的混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，柱层析，得到度他雄胺杂质-2。

其中所述中间体6为现有技术，可通过现有方法制备，如：背景技术中的方法。

其中所述柱层析，以200~300目层析硅胶为填料，石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为流动相，具体操作方法如下：

将层析硅胶加入层析柱内，将产品全溶于甲醇中，加入等质量的层析硅胶，减压旋除溶剂，将此产品加入到柱层析硅胶的上面，开始加入展开剂进行洗脱，展开体系为石油醚：乙酸乙酯=1:1，分出纯品度他雄胺杂质-2。

三、杂质度他雄胺杂质-3的制备方法，步骤如下：

杂质度他雄胺杂质-3的制备：度他雄胺杂质-3经C-1,2位的氧化脱氢得到DTS，在终产品DTS中会有度他雄胺杂质-3的残留；

优选的，杂质度他雄胺杂质-3的制备方法，步骤如下：

以中间体7为原料，经C-20位酰胺化得到杂质度他雄胺杂质-3。

将中间体7溶于有机溶剂中，加入酰化试剂，升温25-80℃反应0.5-3h，升温80-120℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺，反应8-18h。冷却，水稀，抽滤，依次用酸碱溶液洗涤，烘干，得到杂质度他雄胺杂质-3。

特别优选的，杂质度他雄胺杂质-3的制备方法，步骤如下：

将中间体7溶于吡啶中，加入POCl3，升温70℃反应1h，升温110℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺，反应12h。冷却，水稀，抽滤，依次用2N盐酸与10%碳酸钾水溶液洗涤3次，烘干，得到杂质度他雄胺杂质-3。

其中所述中间体7为现有技术，可通过现有方法制备，如：背景技术中的方法。

四、杂质度他雄胺杂质-4的制备方法，步骤如下：

杂质度他雄胺杂质-4的制备：DTS的制备需在C-1,2位引入双键，采用DDQ氧化脱氢法，会发生甾体A环与B环上的过度氧化脱氢，生成杂质度他雄胺杂质-4；

优选的，杂质度他雄胺杂质-4的制备方法，步骤如下：

以DTS为原料，经DDQ氧化脱氢，得到杂质度他雄胺杂质-4。

将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至50-120℃反应12-80h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到度他雄胺杂质-4。

特别优选的，杂质度他雄胺杂质-4的制备方法，步骤如下：

将DTS溶于甲苯中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应8h，之后升温至60℃反应30h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHSO3水溶液及二氯甲烷混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，经柱层析得到度他雄胺杂质-4。

其中所述DTS为现有技术，可通过现有方法制备，如：背景技术中的方法。

其中所述柱层析，以200~300目层析硅胶为填料，石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为流动相，具体操作方法如下：

将层析硅胶加入层析柱内，将产品全溶于甲醇中，加入等质量的层析硅胶，减压旋除溶剂，将此产品加入到柱层析硅胶的上面，开始加入展开剂进行洗脱，展开体系为石油醚：乙酸乙酯=1:1，分出纯品度他雄胺杂质-4。

主要参考资料

[1] 孙洁, 孔迪, 邹江, & 杨琰.度他雄胺的合成. 中国医药工业杂志(10), 12-14.

[2] 陈国广[1], 刘伯成[1], 陈振华[1], 方正[1], 李学明[1], & 韦萍[1]. (2006). 度他雄胺的合成工艺研究. 中国新药杂志, 15(20), 1759-1762.

[3] 张宝振. (2016). 度他雄胺有关物质及剂型的质量标准研究. (Doctoral dissertation, 吉林大学).