2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法

发布日期:2020/10/26 11:48:35

背景及概述^[1]

2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶可用作医药合成中间体，如制备莫索尼定。莫索尼定是应用广泛的抗高血压药物。近几年来，国际市场对莫索尼啶中间体的需求量越来越大，正以每年20%的速度递增。

制备^[1-2]

方法1：2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶制备如下：

（1）于丙二酸二乙酯中投入浓硝酸和浓硫酸，于20～60℃（例20℃、40℃、60℃）进行硝化，得到2-硝基-丙二酸二乙酯；

（2）将2-硝基-丙二酸二乙酯，在12N的盐酸作用下，与乙脒盐酸盐环合成2-甲基-5-硝基-4,6-二羟基嘧啶；

（3）对步骤（2）得到的2-甲基-5-硝基-4,6-二羟基嘧啶用氯化亚砜作氯化剂进行氯化，氯化温度控制在30～80℃（例30℃、55℃、80℃）；

（4）采用雷尼镍氢化还原制备的2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶。

方法2：2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶制备如下：

1）制备5-氨基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇(式III化合物，其中R是CH3；和R1是H)

向在MeOH(9mL)中的实施例10的N-(4,6-二羟基-2-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺(1.8g)添加6MHCl(7.2mL)，并将反应混合物在氩气下在50℃下搅拌15h。将所得悬浮液冷却至20℃，并在此温度下搅拌30min。将悬浮液过滤，并将固体用冷MeOH(2×2mL)洗涤，得到5-氨基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇(1.21g)，为灰白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：2.38(s，3H)。

2）制备2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶(式II化合物，其中R是H；X是氯；和R1是H)

在密封管中引入步骤1）的5-氨基-2-甲基嘧啶-4,6-二醇(500mg)和POCl3(2.5mL)，并将该系统用氩气吹扫和在110℃下搅拌20h。将混合物冷却至RT，并倾倒至(5mL)冰上。添加CH2Cl2(5mL)，并将pH用8MNaOH调节至8。将层分离，并将水层用CH2Cl2(1.5mL)萃取。将组合的有机层用H2O(2×2.5mL)洗涤，并在减压下蒸发，得到2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶(129mg，26％产率)，为棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，ppm)：6.00-5.62(bs，2H)，2.40(s，3H)。