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欧拉沙星的制备

发布日期:2019/12/27 11:18:50

概述[1]

欧拉沙星为5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸衍生物,其可用作合成抗菌药。

制备[1]

欧拉沙星制备如下:

步骤1)5-二乙酰基氨基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯

将含5-氨基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(1.00g)、乙酸酐(20ml)和三乙胺(0.94g)的混合物在外温100℃下搅拌4小时。减压浓缩,过滤收集所得结晶并用乙腈洗涤,得到0.90g(71.7%)淡黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.54(d,J=2.6Hz,1H),5.23-4.93(m,1H),4.24(q,J=7.0Hz,3H),4.23-4.15(m,1H),2.63(d,J=3.0Hz,3H),2.15(s,3H),2.08(s,3H),1.68-1.30(m,2H),0.91-0.49(t,J=7.0Hz,2H)[发明实施

步骤2)[5-乙酰基氨基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3,O4]二氟硼

将5-氨基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(1.01g)、乙酸酐(10ml)和42%四氟硼酸(0.72g)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩,向残余物中加入乙酸乙酯并过滤收集所得晶体。从丙酮-己烷中重结晶,得到0.37g(28.9%)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.22(s,1H),9.39(d,J=2.6Hz,1H),5.34-5.05(m,1H),4.72-4.65(m,1H),2.81(d,J=3.3Hz,3H),2.12(s,3H),1.88-1.74(m,2H)

步骤3)[5-二乙酰基氨基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3,O4]二氟硼

将5-氨基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(1.00g)、乙酸酐(10ml)和42%四氟硼酸(0.73g)的混合物在外温100℃下搅拌2小时。减压浓缩,向残余物中加入水并过滤收集所得晶体。从丙酮-水中重结晶,得到0.50g(35.0%)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.47(d,J=2.6Hz,1H),5.38-5.08(m,1H),4.82-4.74(m,1H),2.92(d,J=3.6Hz,3H),2.31(s,3H),1.25(s,3H),1.92-1.80(m,2H)

步骤4)5-乙酰基氨基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸

将5-氨基-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(4.95g)、乙酸酐(50ml)和四氟硼酸(4.30g)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩,向残余物中加入乙酸乙酯并过滤收集所得晶体。接着,将此结晶、乙醇(106ml)和三乙胺(4.2ml)的混合物在外温80℃下搅拌30分钟。减压浓缩并向残余物中加入丙酮并过滤收集所得晶体,得到4.62g(82.1%)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.36(s,1H),8.81(d,J=3.0Hz,1H),5.25-4.99(m,1H),4.39-4.32(m,1H),2.70(d,J=3.3Hz,3H),2.15(s,3H),1.73-1.45(m,2H)

步骤5)5-乙酰基氨基-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯

将5-氨基-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(1.01g)、乙酸酐(20ml)和三乙胺(0.95g)的混合物在外温70℃下搅拌10小时。冰冷却并过滤收集沉淀的晶体,并将滤液进一步减压浓缩并过滤收集沉淀的结晶,得到0.90g(78.8%)白色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.20(s,1H),8.58(s,1H),4.27-4.19(m,1H),4.23(q,J=6.9Hz,2H),2.70(d,J=3.3Hz,3H),2.14(s,3H),1.28(t,J=6.9Hz,3H),1.18-1.11(m,2H),0.92-0.86(m,2H)

步骤6)[5-乙酰基氨基-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3,O4]二氟硼

将5-氨基-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(5.89g)、乙酸酐(58.9ml)和42%四氟硼酸(5.02g)的混合物在外温110℃下搅拌4小时。冰冷却,并过滤收集沉淀的结晶和用水和乙腈洗涤,得到6.19g(80.6%)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),9.30(s,1H),4.79-4.65(m,1H),2.89(d,J=3.6Hz,3H),2.11(s,3H),1.33-1.25(m,2H),1.25-1.16(m,2H)

步骤7)5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸

将[5-乙酰基氨基-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3,O4]二氟硼(10.8g)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(8.29g)、1-甲基哌啶(6.64g)和二甲亚砜(50ml)的混合物在外温40℃下搅拌2天,然后在外温80℃下搅拌3天。用水(200ml)混合反应溶液并用乙酸乙酯萃取。接着,有机层用10%柠檬酸水溶液和水洗涤,和无水硫酸钠干燥,过滤除去不溶物,然后减压浓缩滤液,得到17.3g(纯度76.7%,收率89.4%)黄色结晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.08(s,1H),8.74(s,1H),7.32-7.17(m,1H),4.38-4.20(m,1H),4.00-3.82(m,2H),3.77(d,J=9.6Hz,1H),3.55-3.42(m,1H),3.31(d,J=9.6Hz,1H),2.51(s,3H),2.10(s,3H),1.39(s,9H),1.34-1.08(m,3H),0.91-0.49(m,5H)

步骤8)5-氨基-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸

室温下,搅拌下将20%氢氧化钠水溶液(169ml)加到84.5%纯度的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(14.1g)中,并将此混合物在80℃下搅拌8小时。用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤和硫酸钠干燥,过滤除去不溶物,然后减压浓缩滤液,得到10.4g黄色结晶。将含此结晶(8.87g)、浓盐酸(11ml)和水(10ml)的混合物在室温下搅拌2小时。水冷却和搅拌,将反应溶液和33g的30%氢氧化钾水溶液混合并用10%盐酸调节至pH8。过滤收集沉淀的结晶,和减压浓缩滤液,与甲醇混合过滤除去不溶物,然后减压浓缩得到结晶。将其与次过滤收集的结晶合并,得到6.89g(纯度76.2%,产率71%)的黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.61(s,1H),7.13(s,2H),6.60-4.60(brs,2H),4.21-4.06(m,1H),3.88-3.73(m,1H),3.61(d,J=8.6Hz,1H),3.44(d,J=8.6Hz,1H),3.36-3.23(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.33(s,3H),1.25-0.38(m,8H)

步骤9)欧拉沙星

室温下,搅拌下将20%氢氧化钠水溶液(4.8ml)加到76.7%纯度的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(400.1mg)中,并将此混合物在80℃下搅拌5小时。室温搅拌下,将此反应溶液与浓盐酸混合并搅拌1小时。在加入20%氢氧化钠水溶液中和反应溶液后,通过高效液相色谱定量分析,形成5-氨基-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(欧拉沙星)的量为207.2mg。收率为92%。1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.61(s,1H),7.13(s,2H),6.60-4.60(brs,2H),4.21-4.06(m,1H),3.88-3.73(m,1H),3.61(d,J=8.6Hz,1H),3.44(d,J=8.6Hz,1H),3.36-3.23(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.33(s,3H),1.25-0.38(m,8H)

主要参考资料

[1] (CN1426399)喹诺酮甲酸及其中间体的制备方法

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