网站主页 5,12-二氢喹诺并[2,3-b]吩嗪-2,9-二磺酸钠 新闻专题 法可林的应用与制备

法可林的应用与制备

发布日期:2020/3/24 14:49:12

概述[1]

法可林,英文名:Phacolin,化学名称为:5,12-二氢-5,7,12,14-四氮戊省2,9-二磺酸钠。法可林为蛋白分解酶激活剂,有激活蛋白分解的作用,作为滴眼液,可以预防白内障,法可林滴眼后能渗透到晶状体内,使变性的蛋白分解并被吸收,具有维持晶状体透明,改善眼组织的新陈代谢,可阻止白内障病情发展。现有法可林产品采用溶液剂配方,由于其中加入了一些助溶剂,稳定剂,是产品具有一定的刺激性,同时由于法可林本身在水中易分解,导致产品稳定性不高,影响了产品的质量。

应用[3]

法可林滴眼液主要用于老年性白内障、先天性白内障、外伤性白内障、糖尿病性白内障、继发性白内障。禁忌症为患化脓性眼病及对本品过敏者禁用。不良反应个别病人用后出现结膜充血及过敏反应。长期使用不会损害眼组织或引起色素沉着。注意事项:(1)个别病人用后出现结膜充血及过敏反应。(2)患化脓性眼病及对本品过敏者禁用。(3)长期使用不会损害眼组织或引起色素沉着。剂型和规格滴眼剂:10毫升含本品1.5毫克。用法滴眼每次2-3毫克,每日3-5次。药理作用本品为蛋白分解酶激活剂,滴眼后能渗透到晶状体内,使变性的蛋白分解并吸收。还可阻止白内障病情发展。

制备[2]

日本专利特开昭49-109399中使用的方法是:用2,5-二甲氧基-1,4-苯醌和1,2-二氨基苯磺酸钠加入水和冰醋酸的混合液中,在70℃下搅拌反应1小时,在室温下冷却至晶体析出生成法可林,此种合成方法的特点是路线短,但原料极其昂贵;副产物极多,分离复杂,不适于工业化生产。

德国专利GB988331中用:20%及60%发烟硫酸或氯磺酸对5,12-二氢-5,7,12,14-四氮戊省进行磺化,生成法可林,该方法成本低,工艺简单,但使用60%高浓度的发烟硫酸或氯磺酸,危险大,还不利于环保。

程铁明等在北京医学院学报1980,12(4)中叙述了法可林中间体的制备方法,步是将邻苯二胺盐酸盐加入三氯化铁溶液反应生成2,3-二氨基吩嗪,水洗后干燥。第二步合成是邻苯二胺加入步产物2,3-二氨基吩嗪,在苯甲醇溶液中回流生成法可林中间体5,12-二氢-5,7,12,14-四氮戊省,接下来还是使用氯磺酸进行磺化,同时产品最后提纯使用中性氧化铝柱层析提纯得到法可林,给产业化带来困难。

具体方法:

将邻苯二胺150g加至7000ml水中,搅拌下滴加浓盐酸234ml使之溶解。另将FeCl3·6H2O 1120g溶于2100ml水中,搅拌下,于20~30℃将此溶液滴加到邻苯二胺盐酸溶液中,约1h加完,继续搅拌2h放置过夜,次日过滤,滤饼用10~15℃ 0.3N盐酸1400ml分三次洗涤,抽干,将滤饼溶解于4900~5600ml沸腾蒸馏水中,用50%KOH调节PH=7~8,过滤,滤饼用水洗3次,于70~80℃干燥即得:63.0g ,收率:86.4%。

在2000ml三颈瓶中,加入2,3-二氨基酚嗪180g和邻苯二胺135g,加入苯甲醇1700ml,加热条件下搅拌回流2h,降温至100℃以下,加浓硫酸6.75g(3.6ml)再加热搅拌回流36h,反应毕,稍放冷至70~80℃乘热过滤,抽干,滤饼用95%乙醇300ml×3洗涤后,用10%硫酸3000ml搅拌下煮沸30分钟,乘热过滤,再重复一次,滤饼用水550ml×5洗涤,再用2.5%醇氨5625ml分三次洗涤,最后再用水550×3洗涤,甩离心机过滤,于60~70℃干燥得四氮戊省70.0g,收率:85.13%。

在装好带有冷凝管、滴液漏斗、搅拌器、温度计的三颈瓶内先投入42g五氧化二磷,再加入114ml浓H2SO4搅拌升温至60~120℃回流20~30分钟,冷却至5℃以下,慢慢加入2.6g HgSO4和50g四氮戊省的混合物。搅拌5~10分钟后慢慢升温至120~130℃,反应1h。然后冷至70℃以下,再加入75ml浓硫酸,搅拌5分钟后再在2小时内慢慢入60g五氧化二磷,加完后搅拌30分钟,然后于120~130℃反应5~7小时,反应结束后倾入冰中水解。

水解后加入NaOH溶液(14gNaOH加50ml),尔后加入CaCO3粉末,同时加入冰,不使温度升高,折出CaSO4及Ca3(PO4)2沉淀并放出CO2气体,反应没有CO2气体产生后加入纯碱调PH为碱性约7.8,过滤,滤液用离子交换树脂(羧基弱酸型阳离子交换树脂)过柱,过柱液加热浓缩结晶,结晶烘干得产品法可林74g,测得含量:89.3% ,收率:86.9%。

主要参考资料

[1] 冯根锋, 王元元, 李辉辉, 赵艳萍, & 肖亚平. . 法可林中间体5,14-二氢-5,7,12,14-四氮并五苯的合成. 精细化工中间体(5), 38-41.

[2] 吴伟, 唐细兰, 何梅凤, & 陈茂玲. (2004). 法可林滴眼液的稳定性研究. 中国药房(1).

[3] 别旋, 张珩, 杨艺虹, 曹爽, & 吴炜. . 法可林的合成研究. 军事医学(4).

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