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2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备

发布日期:2020/3/31 14:04:41

概述[1]

2‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶是一种重要的药物中间体,报道的多种激酶抑制剂均以此为关键中间体。

制备[1]

下述制备方法反应条件比较温和,每步产率都比较高。并且后处理简单,易操作,适合工业化大生产。

化合物VII的合成

化合物VI(1000g,5.32mol,1.0eq.),三乙胺(2240mL,15.6mol,3.0eq.)和DMAP(65g,0.532mol,0.1eq.)溶于5L EA。在冰浴下,向其中滴加二碳酸二叔丁酯(1160g,5.32mol,1.0eq.)的EA(500mL)溶液。加完后室温搅拌0.5h。反应结束。将溶剂蒸干,重结晶(石油醚PE/EA)得到化合物VII白色固体1374g,收率:90%。1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ(ppm)7.72(d,J=3.3,1H),6.66(d,J=3.3,1H),1.71(s,9H)。

化合物VIII的合成

在10L的反应瓶中,加入化合物VII(619g,2.148mol,1.0eq.),三乙胺(239.1g,2.363mol,1.1 eq.),钯碳(10%,12.8g),EA(7.5L),在常压下通入氢气。反应完后,过滤,浓缩,重结晶(PE/EA)得到化合物VIII白色固体736g,收率:70%,纯度:99%。LC‑MS(ESI+APCI)Calcd for C6H4ClN3:253.69;found[M+H]+254。1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ(ppm)8.85(s,1H),7.69(d,J=4.1,1H),6.61(d,J=4.0,1H),1.71(s,9H)。

化合物I即2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成

10L四口瓶,加入化合物VIII(630g,2.48mol,1.0eq.),DCM(2.7L),在冰浴下加入TFA(857g,7.51mol,3.0eq.)。加完后室温反应3h.浓缩后,倒入冰水中,不断搅拌,有固体析出,用NaOH水溶液调至中性,过滤,烘干得到化合物I白色固体397g,收率:100%,纯度:99%。1H NMR(400M Hz,DMSO‑d6)δ(ppm)12.36(br,1H),7.61(dd,J=2.4,3.4,1H),6.64(dd,J=1.7,3.5,1H);LC‑MS(ESI+APCI)Calcd for C6H4ClN3:153.57;found[M+H]+154.1。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201210104835.2 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法

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