利拉萘酯的药理机制与制备

背景及概述^[1]

利拉萘酯(liranafate，1)于2000年8月首次在日本上市，化学名为6-甲氧基-2-N-甲基-吡啶氨基-硫代甲酸-(5，6，7，8-四氢)-2-萘酯，是由日本ZenyakuKogyo公司和TosohCorporation公司共同研制开发的一种新型抗真菌药。本品通过抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化反应来阻遏细胞膜构成成分麦角固醇的合成，进而发挥抗真菌活性。其抗真菌活性为托萘酯的8倍，对红色毛癣菌的作用尤为明显。

适应证^[2]

适用于皮肤感染的局部治疗。

药理机制^[1]

利拉萘酯为角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂，其作用机制是通过抑制真菌细胞的三十碳六烯环氧化反应，抑制细胞构成成分麦角固醇的合成而发挥抗真菌作用。药效学试验表明：本品对孢子菌属中的头癣小孢菌、犬小孢菌、石膏样小孢菌，对毛癣菌属中的须发癣菌(T.Mentagrogphytes)、深红色发癣菌、舍恩莱发癣病、断发癣菌、堇色发癣病、疣状发菌，对表皮癣菌属中的絮状表皮癣菌均有较强的抗菌作用，对暗色孢真菌、双相真菌和其他丝状真菌也有明显抗菌活性，对酵母真菌属中的新型隐球菌及酒精酵母菌也较敏感，有较托萘酯更宽的抗菌谱；但对酵母真菌中的其他菌及金葡球菌、大肠杆菌和鼠伤寒沙门菌等细菌并无抗菌作用。

药动学^[1]

本品外用主要通过皮肤吸收，皮肤角质化程度影响其吸收。按4mgkg-1经皮给药，体内Imax为24～32h，在给药168h后。体内已检测不到原药，对雄性大鼠、雌性大鼠、雌性兔血药最高浓度分别为28.2，44.1，24.9ngmL-1。大鼠经皮给药4mgkg-1，血液中药物的t1/2为213～288h；静脉注射1mgkg-1，t1/2为75.5h。本品吸收后主要与血浆中脂蛋白、白蛋白和α-酸性蛋白结合，余者分布于白色脂肪及褐色脂肪中。其代谢主要是脱甲基化及与葡萄糖醛酸结合，通过胆汁排泄，进行肝肠循环，最后大部分通过尿液排出液体。另外其在胎儿中转移性低，但静脉注射14C利拉萘酯，在哺乳大鼠乳汁中放射活度在投入后1h达到最高，为血浆中的10倍，48h后则处于检测极限以下。健康成年男子10名，背部涂2%本品乳膏5g，保留12h，单次或qd，连续7d涂敷。结果对皮肤刺激性、过敏性、经皮吸收、药动学研究表明：单次或多次涂敷，皮肤未出现异常情况，仅多次涂敷有1例皮肤轻度发红，12h后消失，单次或多次涂敷，血、尿中药物浓度均低于1ngmL-1，且结核菌素皮肤黏贴试验均是阴性反应。

临床评价^[2]

Ⅲ期临床研究中，病人接受本品涂擦一日一次，用于治疗脚癣和股癣或体癣感染，真菌学治愈率分别为82%和90%。

一项随机比较研究中，病人随机涂擦本品一日一次(1085例)或其原先使用的治疗白癣的外用药一日2～3次，结果本品组显效913例。本品一日一次使用改善了病人的顺应性，使病人的生活质量大大得高。

制备^[1]

6-甲氧基-2-氯吡啶(2)的制备：将2，6-二氯吡啶20g(0.136mol)和甲醇钠49g (0.272mol)投入反应瓶中，加热回流5～7h，TLC检测[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚) =1∶15]反应完毕。浓缩除去甲醇，加入150mL水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，以饱和氯化钠水溶液洗，干燥，过滤，滤液浓缩，得无色油状物粗品17g，收率87.4%不需精制直接用于下步反应。

6-甲氧基-2-甲胺基吡啶(3)的制备：取化合物217g(0.12mol)、氯化亚铜3.53g (35.7mol)、甲胺水溶液56mL(8.86mol·L-1)加入高压釜中，密封加热至120℃，反应8h。加入乙酸乙酯提取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗，干燥，滤液浓缩，得褐色油状物11.5g，收率70.1%。5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯(4)的制备：将乙酸乙酯100mL、硫光气8.5mL(0.112mol)、5，6，7，8-四氢-2-萘酚12.6g(85mmol)混合，冰盐浴冷至0℃以下，滴加碳酸钾5.9g(43mmol)的水溶液20mL，滴加完毕，继续搅拌反应，TLC检测(石油醚)反应完毕。加入150mL水，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠水溶液洗，干燥，过滤，滤液浓缩，得黄色油状物17g，收率88.3%。不需精制直接用于下步反应。

N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代酸(5，6，7，8-四氢)-2-萘酯(1)的制备：将丙酮200mL、6-甲氧基-2-甲胺基吡啶11.4g(0.826mol)、碳酸钾11.4g(0.826mol)混合。冰水冷却，缓慢滴加5，6，7，8-四氢-2-萘氧硫酰氯17g(0.752mol)，滴毕反应5h。在充分搅拌下缓慢加入250mL水，继续搅拌30min。过滤，水洗，得粗品23g，收率93.2%。丙酮重结晶，得白色结晶粉末19g，收率77%，mp98.5～99.5℃。

主要参考资料

[1] 抗真菌新药利拉萘酯

[2] 1996-2004世界上市新药

[3] 利拉萘酯的合成工艺改进