派姆单抗

【背景及概述】^[1][2][3]

肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗中最具有研究前景的方向之一，其中以程序性死亡分子1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡分子1 配体（programmed death-1 ligand，PDL1）为代表的免疫检查点在肿瘤的发生、发展中起重要作用。PD1 是免疫抑制受体， 主要表达在活化的T 细胞、B 细胞、单核细胞和调节性T 细胞，PD1 通过与PDL1 和（或）PDL2 结合，抑制T 细胞活化，诱导T 细胞凋亡，在肿瘤免疫逃逸中起着重要的作用。其中PDL1 为最重要的配体。PDL1是B7 家族中的一种跨膜糖蛋白，编码290 个氨基酸，其胞外段由IgV 及IgC 样结构域和疏水性跨膜结构域构成， 胞内段由30 个氨基酸残基组成，PDL1 主要表达在肿瘤细胞，活化T细胞，B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞。它位于染色9p24.2，比家族中其他成员有更广泛的表达。PDL1 与其受体PD1 结合可激活T 细胞负性调节细胞因子的分泌以及T 细胞的增值。PDL1 可以通过激活调节性T细胞和灭活抗肿瘤的T 细胞来促进癌细胞的免疫逃逸， 导致不良预后。研究已经表明，PD1 或PDL1 的抗体可缓解PDL1 对细胞毒性T 细胞的抑制作用， 从而促进与激活细胞毒性T 细胞消灭肿瘤细胞的能力。

派姆单抗（MK-3475，商品名Keytruda，美国默沙东公司）是人源化的抗PD1单克隆抗体，2014 年9 月美国食品药品监督管理局（FDA）批准派姆单抗用于治疗晚期或不可切除的恶性黑色素瘤是免疫检查点抑制剂( ICB)。但是现已发现PD-1 抑制剂会对人体多系统产生自身免疫损伤的副作用，如肝炎、肺炎、心肌损伤等。

【适应症】^[4]

1）不可切除的或转移黑色素瘤和普利姆玛后疾病进展和，如BRAF V600突变阳性。

2）被FDA批准的测试确定有转移NSCLC和有或用含铂化疗后疾病进展。接受KEYTRUDA前用FDA-批准的治疗对这些畸变患者有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。

【规格】^[4]

1）注射用：50mg，为重建在一次性使用小瓶中冰冻干燥粉。

2）注射用：100mg/4mL溶液在一次性使用小瓶。

【用法用量】^[4]

派姆单抗推荐剂量为：每三周一次，每次200mg，30分钟静脉滴注。直到疾病进展或出现不可接受的毒性，若病未进展则使用至24个月。当与其他化疗药物联合使用时，必须在化疗前给予派姆单抗。

【药理作用及作用机制】 ^[1]

派姆单抗是人源化的抗PD1单克隆抗体，通过恢复自身免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力来治疗肿瘤。

【不良反应】^[2]

中国国家癌症中心最近的研究发现，应用派姆单抗后常见的不良反应为疲劳19%～21%、腹泻14%～17%、皮疹13%～15%、关节痛9%～12%、甲状腺功能减退9%～10%，且大部分为1～2 级，而3～4 级irAEs 常表现为腹泻1%～3%、结肠炎1%～3%、肝炎1%～2%、心脏损伤1%～2%。

【联合用药】^[4]

1. 派姆单抗（Keytruda）联合化疗（培美曲塞+卡铂）：在没有EGFR基因和ALK基因突变的、之前未接受过化疗的晚期转移性NSCLC患者中，派姆单抗联合化疗的治疗效果显著高于单纯化疗，缓解率达到55%，提高到化疗（29%）的近2倍，疾病控制率高达88%。并且，不论患者体内PD-1表达高或低，这种效果依然存在。这也是FDA批准的唯一一个免疫治疗药物和化疗药物的联合应用。

2. 派姆单抗（Keytruda）联合IDO抑制剂：IDO是存在于肿瘤微环境的一种分子，会抑制免疫系统中T细胞的攻击力，IDO抑制剂Epacadostat可以抑制IDO的活性，联合派姆单抗，共同增强T细胞的作用。

【注意事项】^[4]

1. 免疫-介导肺炎：对中度不给，和永远终止对严重，危及生命或复发中度肺炎。

2. 免疫-介导结肠炎：对中度或严重不给，和对危及生命结肠炎永远终止。

3. 免疫-介导肝炎： 监视肝功能中变化。根据肝酶升高严重程度，不给或终止。

4. 免疫-介导内分泌病：

1）垂体炎：对中度不给和对严重或危及生命垂体炎不给或永久终止。

2）甲状腺疾病： 监视甲状腺功能。对严重或危及生命甲状腺功能亢进不给或永远终止。

3）1型糖尿病： 监视高血糖。在严重高血糖病例不给 KEYTRUDA。

4）免疫-介导肾炎： 监视肾功能变化。对中度不给，和对严重或危及生命肾炎永远终止。

5）输注-相关反应： 停止输注和对严重或危及生命 输注反应永远终止KEYTRUDA。

6）胚胎胎儿毒性： KEYTRUDA可致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险。  

【主要参考资料】

[1] 武献珍, 姚璧. 程序性死亡受体抑制剂派姆单抗治疗肺腺癌一例并文献复习[J]. 中国药物与临床, 2018 (2018 年 01): 115-117.

[2] 孙洋, 周丽娜, 郭彦君, 等. 派姆单抗致多系统免疫损伤 1 例[J]. 临床肿瘤学杂志, 2017, 22(8): 762.

[3] 邢其乡, 姜翠. 派姆单抗癌药品首次进入中国[J]. 中国检验检疫, 2016 (10): 9-9.

[4] 派姆单抗Keytruda_派姆单抗说明书.