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AN2728的制备与作用机制

发布日期:2020/4/26 10:15:02

背景及概述[1]

克立硼罗(AN2728)最早由AnacorPharmaceuticals公司研发,于2016年5月辉瑞收购了Anacor公司,同年12月,美国FDA批准克立硼罗(AN2728)软膏(2%或5%)上市,用于局部治疗2岁以上患者轻度至中度特异性皮炎,商品名为Eucrisa。

作用机制[1]

当皮肤屏障失效时,会触发角质层细胞的先天免疫系统,产生细胞因子,引起一系列的免疫反应和慢性炎症症状。在特应性皮炎中Th22细胞因子(白细胞介素-22),Th2细胞因子(白细胞介素-4,白细胞介素-5和白细胞介素-13)和Th17过度表达。克立硼罗(AN2728)是一种有效的选择性磷酸二酯酶-4(PED-4)抑制剂,通过抑制磷酸二酯酶-4活性发挥作用。磷酸二酯酶-4是参与控制炎症细胞活性的主要cAMP代谢酶。它在树突细胞,T细胞,巨噬细胞和单核细胞等免疫细胞中高度表达。克立硼罗(AN2728)通过抑制PED-4水解cAMP使其浓度增加,进而抑制促炎介质(TNFα,IL-6,IL-12)的产生。基于PDE-4在各种炎症细胞中的存在和作用,PDE-4抑制剂几乎可以在所有炎症细胞中发挥抗炎作用。

适应症[1]

用于治疗儿童及成人轻度至中度特应性皮炎。

制备[2]

一种克立硼罗(AN2728)的制备方法,包括如下步骤:

S1、2-氰基-4-硝基苯硼酸的合成:在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入浓硫酸1.67kg,冰盐浴下缓慢滴加发烟硝酸1.07kg,控制反应体系的温度不超过20℃,加完后分批加入2-氰基苯硼酸500g,加完后升温至80℃反应5h,TLC监控反应的进程,原料转化完全后冷却至室温,将得到的反应液倒入5L的冰水中,有大量浅黄色固体析出,经过滤,干燥、无水乙醇重结晶得到浅黄色2-氰基-4-硝基苯硼酸;

S2、2-甲酰基-4-硝基苯硼酸的合成:在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-氰基-4-硝基苯硼酸0.5kg,冰盐浴降低反应体系的温度至0℃,缓慢滴加2mol/L的二异丁基氢化铝甲苯溶液1.56kg,控制反应体系的温度不超过10℃,滴加完毕后在0℃继续反应2h,HPLC监控反应的进程,原料转化完全后,将得到的反应液倒入5%的稀盐酸中,经乙酸乙酯萃取,干燥、浓缩得到2-甲酰基-4-硝基苯硼酸;

S3、2-羟甲基-4-硝基苯硼酸的合成:在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入2-羟甲基-4-硝基苯硼酸400g,甲醇2000mL,降低反应体系的温度至0℃,缓慢分批次向反应体系中加入硼氢化钠233g,控制反应体的温度不超过20℃,加料完毕后升温至室温继续反应2h,HPLC监控反应的进程,原料转化完全后,0℃下向反应体系中加入5%的稀盐酸淬灭,经乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥、浓缩得2-羟甲基-4-硝基苯硼酸粗品,乙醇重结晶得到类浅黄色固体2-羟甲基-4-硝基苯硼酸;

S4、2-羟基甲基-5硝基苯硼酸半酯的合成:在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入2-羟甲基-4-硝基苯硼酸392g,四氢呋喃1920mL,5mol/L的稀盐酸40mL,30℃下搅拌反应5h,HPLC监控反应的进程,原料转化完全后,用5%的氢氧化钠调节pH至6,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥、浓缩得2-羟基甲基-5硝基苯硼酸半酯粗品,经乙醇重结晶得到2-羟基甲基-5硝基苯硼酸半酯;

S5、2-羟基甲基-5-羟基苯硼酸半酯的合成:在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-羟基甲基-5硝基苯硼酸半酯277g,甲醇1350mL,5%的钯炭5.4g(Pd:C为0.02:1),通入氢气,室温反应5h,HPLC监控反应的进程,原料转换完毕后,过滤除去钯炭,将产品直接浓缩干,加入36.5%的浓盐酸170g,冰盐浴下缓慢滴加117g亚硝酸钠配成的500mL水溶液,滴加完毕后室升温至室温反应2h,将得到的反应液滴加到100mL50%的浓硫酸中,120℃反应2h,HPLC监控反应的进程,水解完全后,用饱和碳酸氢钠调节pH至6,经乙酸乙酯萃取,干燥、浓缩得2-羟基甲基-5-羟基苯硼酸半酯;

S6、克立硼罗(AN2728)的合成:在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入对氟苯甲腈161g,2-羟基甲基-5-羟基苯硼酸半酯200g,碳酸钾221g,N,N-二甲基甲酰胺2000mL,升温至110℃反应12h,HPLC监控反应的进程,原料转化完全后,过滤除去固体,将滤液倒入冰水中淬灭,经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩得克立硼罗(AN2728)粗品,再经正己烷打浆,过滤、干燥得克立硼罗(AN2728)。

主要参考资料

[1] 高洋. 克立硼罗合成工艺及质量标准研究[D].吉林大学,2019.

[2] CN201811270792.9一种克立硼罗(AN2728)的制备方法

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