15-叠氮基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸的制备

背景及概述^[1]

15-叠氮基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸是一种有机中间体，有文献报道15-叠氮基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸可用于制备自杀式连接子。自杀式连接子可将念珠藻素-55连接至单克隆抗体或肽制成的缀合物可高度有效地抗肿瘤细胞。

制备^[1]

制备15-叠氮基-4,7,10,13-四氧代十五烷酸叔丁酯

将叔丁基-15-羟基-4,7,10,13-四氧代十五烷酸酯(1.50g；4.65mmol；1当量)溶于纯THF(10mL)中并将所得的溶液冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(0.54mL；6.98mmol；1.5当量)和三乙胺(0.97mL；6.98mmol；1.5当量)并将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下过夜。将 NaHCO₃(0.27g；3.20mmol；0.7当量)和NaN₃(0.45g；6.98mmol；1.5当量)与蒸馏水(10.5mL)一起加入混合物中并且所得溶液在室温下搅拌20min。在真空中除去THF并将剩余的溶液在80 ℃下搅拌4小时。冷却后，混合物用DCM(3×30mL)萃取，合并的有机层在MgSO₄上干燥并蒸发溶剂。通过柱色谱法(SiO₂；PE/EtOAc 1:1)纯化淡黄色油状残余物。获得无色油形式的15-叠氮基-4,7,10,13-四氧代十五烷酸叔丁酯(0.74g；2.12mmol；46％)。Rf(PE/EtOAc 1:3)＝0.69；Rf(PE/EtOAc 1:1)＝0.4；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ[ppm]＝1.44(s,9H,C(CH3)3),2.50(t,2H,J＝6.6Hz, CH2COOtBu),3.39(t,2H,J＝5.1Hz,CH2N3),3.57-3.74(m,16H)。

制备15-叠氮基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸

将15-叠氮基-4,7,10,13-四氧代十五烷酸叔丁酯(0.22g；0.63mmol)溶于纯DCM (5mL)中并添加TFA(5mL)。将溶液在室温下搅拌1.5小时。接着，在真空中除去挥发性化合物，将残余物溶于二乙醚(10mL)中并蒸发溶剂(重复2次)。将溶液浓缩至干燥。获得无色油形式的15-叠氮基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸(0.18g；0.62mmol；98％)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ[ppm]＝2.63(t,2H,J＝6.2Hz,CH2COOH),3.39(t,2H,J＝ 5.1Hz,CH2N3),3.58-3.71(m,14H),3.76(t,2H,J＝6.2Hz,CH2CH2COOH).

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201680013313.8 具有新型自杀式连接子的基于念珠藻素的抗体药物缀合物