3，3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的制备

背景及概述^[1]

3，3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮是一种重要的医药中间体，如其可用于制备阿哌沙班衍生物。阿哌沙班是吡唑衍生物的小分子选择性的FXa抑制剂。与利伐沙班类似，阿哌沙班与Xa因子有两个结合位点，阿哌沙班结构中的4-甲氧基苯基部分结合Xa因子的S1口袋，芳基内酰胺部分结合Xa因子的S4口袋。阿哌沙班是Xa因子的高度选择性抑制剂(表观解离常数Kd值0.08nmol/L)，在阿哌沙班10mmol/L的浓度下，活化的蛋白C、Ⅸa因子、VIIa因子和凝血酶均不受影响，阿哌沙班对Xa因子的选择性抑制是其他凝血酶的3万倍。

制备^[1]

 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮(Ⅱ)的合成

于1000mL三颈瓶中加入对硝基苯胺(40g，0.28mol)，干燥的四氢呋喃(600ml)，三乙胺(60mL，0.44mol)，机械搅拌下，分批加入5-氯戊酰氯(56mL，0.44mol)，加完后60℃反应2h。然后降温至－10℃，分批加入叔丁醇钠(69.8g，0.92mol)，加入过程中控制温度低于0℃，加完后升温至50℃反应6h。减压蒸去四氢呋喃，向残渣中加入饱和碳酸钠水溶液500mL浆洗，有大量固体析出，抽滤得产品，土黄色固体，52.6g，m.p.96-99℃，收率85.4％。

3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮(Ⅲ)的合成

于1000mL茄形瓶中加入化合物II(40g，0.18mol)，氯苯(400ml)，搅拌下分批加入五氯化磷(132.4g，0.64mol)，加完后升温至55℃反应5h。将反应液冷却至室温，倒入1000mL冰水中，分出下层，再用二氯甲烷3×200mL萃取，合并有机相，用水2×200mL洗涤两次，饱和食盐水400mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷得产品，淡黄色固体，49.4g，m.p.115-117℃，收率94.9％。

应用^[1]

3，3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮可用于3-吗啉基-1-(4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(Ⅳ)的合成：于500mL茄形瓶中加入3，3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮(40g，0.14mol)，吗啉(160ml，1.84mol)，升温至130℃反应5h。减压回收吗啉，向残渣中加入水400mL，搅拌30min后抽滤，干燥，得粗品57.8g，8倍乙酸乙酯重结晶，得产品，淡黄色固体，27.2g，m.p.158-160℃，收率64.5％。

主要参考资料

[1]CN201710733736.3阿哌沙班衍生物及其制备方法和用途