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洛普替尼的制备

发布日期:2020/5/18 11:31:22

背景及概述[1]

洛普替尼(Ropotrectinib,TPX-0005)是美国TPTherapeutics公司研发的新一代ALK/ROS1/TRK小分子抑制剂。其与ROS1酪氨酸的结合能力是克唑替尼的90倍多。

洛普替尼作为新一代的ROS1/TRKA-C/ALK抑制剂获得初步临床效果:(1)对于未曾接受过TKI治疗的患者,其客观缓解率为70%;(2)对于TKI耐药的患者,客观缓解率为11%,其中有一例具有 ROS1 G2032R溶剂前沿突变的患者出现了持久性反应;(3)对于NTRK融合阳性实体瘤,包括1例NTRK融合阳性类似发生于乳腺的分泌性肿瘤,洛普替尼均初步表现出了肿瘤抑制力;(4)对于曾接受过重度治疗的ALK融合阳性非小细胞肺癌患者,该药的活性目前是有限的;(5)洛普替尼耐受性良好,接受治疗的患者出现的不良事件大多为1-2级,在可接受范围内。

制备[1]

步骤1:(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3)的制备

向(R)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚(2)(85g,443.56mmol,1.00eq.)和5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1a)(100.08g,443.56mmol,1.00eq.)在n-BuOH(2L)中的溶液添加DIEA(343.96g,2.66mol,6.00eq.)。将混合物在120℃搅拌2hr。TLC(PE:EtOAc=1:1)显示反应完成。反应混合物在16℃下用H2O(500mL)稀释,并用EtOAc(500mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩产生残渣。残渣通过柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=10/1到1:3)纯化,产生为白色固体的(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3)(122g,349.34mmol,78.76%收率,ee>99%纯度)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ9.28(br.s.,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),6.95-6.89(m,2H),6.87-6.80(m,1H),6.18(d,J=7.5Hz,1H),5.98(d,J=8.3Hz,1H),5.71-5.54(m,1H),4.50-4.35(m,2H),1.60(d,J=6.8Hz,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。

步骤2:5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(4)的制备

将(R)-5-((1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(10.00g,29.04mmol)和(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(联合布洛克斯(Combi-Blocks),7.63g,43.56mmol)的混合物从DCM/甲苯共沸干燥,然后再溶于DCM(11.62mL)中。向所述溶液添加PPh3(11.43g,43.56mmol),并搅拌混合物直至起始材料完全溶解。伴随混合用5min向所述溶液添加DEAD(8.81g,43.56mmol)。将所述反应搅拌3小时。用DCM(125mL)稀释反应混合物,然后添加NaOH水溶液(2M,100mL)。剧烈搅拌混合物12小时并分离层。水层用DCM(3×50mL)进一步萃取。合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥,并减压浓缩。残渣用快速色谱(特利丹(Teledyne)ISCO系统,二氧化硅(330g),0-40%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化,提供5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(4)(8.88g,60.9%收率)。LC-MSm/z502.2(M+H)+1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.21(d,J=7.6Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=6.0Hz,2H),6.13(d,J=7.2Hz,1H),5.91(br.s.,1H),4.58(d,J=3.6Hz,1H),4.43-4.28(m,2H),3.52-3.34(m,2H),1.54(d,J=6.8Hz,3H),1.47-1.36(m,12H),1.30(d,J=6.4Hz,3H)。

步骤3:5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(5)的制备

向5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(6.98g,13.92mmol,1eq.)在甲醇(65mL)和THF(20mL)中的溶液添加LiOH(2M,47.9mL,95.8mmol)。将混合物在70℃加热3hr,冷却至环境温度,然后用HCl水溶液(2M,95.8mL)淬灭以调节pH<5。用CH2Cl2(3×50mL)萃取反应混合物,并经Na2SO4干燥。过滤、蒸发和高真空干燥后,得到5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(5)的白色固体,其不经进一步纯化即用于下一步。LC-MSm/z474.2(M+H)+

步骤4:5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(6)的制备

向5-(((R)-1-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(6.59g,13.92mmol)在CH2Cl2(130mL)中的溶液添加HCl的二恶烷溶液(4M,30.4mL)。在室温下保持搅拌2小时,直到通过LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩,并高真空干燥而提供为白色固体的化合物6,其不经进一步纯化即用于下一步。LC-MSm/z374.2(M+H)+

步骤5:(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮(化合物1,洛普替尼)的制备

将5-(((R)-1-(2-(((S)-1-氨基丙-2-基)氧基)-5-氟苯基)乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(5.20g,13.93mmol)溶于DMF(75mL)以制成溶液A。向Hunig碱(DIPEA)(14.40g,111.4mmol)在DMF(150mL)和DCM(350mL)中的溶液依次添加溶液A(25mL)和FDPP总量(5.62g,14.63mmol)的三分之一。将反应搅拌1小时,并且LC-MS显示偶联反应完成。同样的过程再重复2次。将最终溶液在环境温度下搅拌63小时(或直到通过LC-MS显示反应完成)。通过添加Na2CO3水溶液(2M,150mL)淬灭反应,并将所述混合物搅拌15min,并用DCM(3×150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥,减压浓缩,并在快速色谱(特利丹ISCO系统,二氧化硅(220g),0-7.5%甲醇的二氯甲烷溶液)上纯化,提供为白色固体的(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三烯-4(5H)-酮(4.38g,12.33mmol,88.5%收率)。LC-MS:m/z[M+H]+356.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.82(dd,J=8.02,2.29Hz,1H),8.81(d,J=6.87Hz,1H),8.58(d,J=7.45Hz,1H),8.04(s,1H),7.12(dd,J=9.45,3.15Hz,1H),6.99-7.05(m,1H),6.94-6.99(m,1H),6.36(d,J=7.45Hz,1H),5.53(m,1H),4.45-4.52(m,1H),3.90(ddd,J=13.46,8.31,4.01Hz,1H),3.10-3.17(m,1H),1.46(d,J=6.30Hz,3H),1.44(d,J=7.45Hz,3H)。

主要参考资料

[1]CN201680052319.6手性二芳基大环及其用途

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