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2-甲基-3-硝基苯甲酸的制备

发布日期:2020/7/3 9:42:11

背景及概述[2-3]

2-甲基-3-硝基苯甲酸可作为甲氧虫酰肼的中间体。甲氧虫酰肼是一种新型特异性苯酰肼类低毒杀虫剂,对鳞翅目害虫具,有高度选择杀虫活性,以触杀作用为主,并具有一定的内吸作用。2-甲基-3-硝基苯甲酸也可作为来那度胺(lenalidomide)的起始原料。来那度胺用于治疗骨髓增生异常综合症,是一种新的调节免疫型、非化学疗法抗癌药物,是沙利度胺的升级药物,它对细胞内多种生物途径都有影响,是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂,2006年1月获FDA批准上市,商品名Revlimid,主要用于治疗5q缺失(第5对染色体长臂的间隙基因缺失)的骨髓增生异常综合症(MDS)亚型及多发性骨髓瘤(MM)。

制备[1-2]

报道一、

向1000ml带回流冷凝器、分水器的四口瓶内投入200g3-硝基邻二甲苯, 700g邻二氯苯,200g正己酸,12g醋酸钴,12g醋酸锰,6g四溴乙烷,通入氧气保持1.2L/min, 升温到90℃,在90-100℃保温反应18小时,约分出水23g,取样中控3-硝基邻二甲苯≤1%, 为反应终点,若原料多,继续通氧气反应,直至反应到终点;冷却过滤得粗品235g(含溶剂); 母液作为下批溶剂再补加一定量再用,并补加原投料量5%的催化剂,投3-硝基邻二甲苯再 通氧气反应,结果同正批一样。

向2000ml四口瓶内投入235g粗品,1400ml水,45g纯度为99%片碱,升温至50-60 ℃,反应30分钟,置于分液漏斗,分出油30g(作下批反应溶剂用),水液再返回2000ml四口瓶 中,加入6g活性炭,在50-60℃搅拌脱色40分钟,过滤,母液升温至90℃,在90-95℃滴加稀硫 酸调PH=2,反应30分钟,冷至30℃过滤,水洗,烘干得成品195g,mp:182-184℃,经高效液相 色谱HPLC法测得2-甲基-3-硝基苯甲酸含量98.5%,收率80%。

报道二、

在500ml三口烧瓶中,加入20g 3-硝基邻二甲苯(0.132mol)、0.164g乙酸钴(0.00066mol),然后加入正己酸76g(0.66mol),缓慢滴加9.87g(0.29mol) 双氧水,缓慢升高温度至60摄氏度,保温反应5小时,HPLC检测反应,原料3-硝基邻二甲苯剩余2%以下时,向反应体系加入34g(0.85mol)氢氧化钠水溶液,分液,水层用32.8g(0.90mol)盐酸调pH值至2左右,抽滤即可得到所述的2-甲基-3-硝基苯甲酸产物19.11g,收率80%。

应用[3]

CN201410579059.0公开了一种制备来那度胺的方法,先将2-甲基-3-硝基苯甲酸酯化得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯,再经溴化得2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯;然后将L-谷氨酰胺与碳酸二叔丁酯反应获得N-Boc谷氨酸;将N-Boc-谷氨酸在缩合剂和催化剂的存在下获得Boc保护的3-氨基-2,6-哌啶二酮,再与酸反应制得3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐;将3-氨基-2,6-哌啶二酮与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反应获得3-(4-硝基-1,3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮;最后还原得到来那度胺。本发明的方法获得的产品收率高。

参考文献

[1] CN201510492435.7 2-甲基-3-硝基苯甲酸新的制备方法

[2] [中国发明] CN201711183025.X 一种3-硝基邻二甲苯氧化为2-甲基-3-硝基苯甲酸的清洁生产方法

[3] [中国发明] CN201410579059.0 一种制备来那度胺的方法

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