噻孢霉素的药理作用和制备方法

背景及概述^[1]

噻孢霉素又叫头孢噻吩钠，为半合成头孢菌素类抗生素，由Chauvette等人于1962年制得，是第1个应用于临床的头孢菌素类抗生素，由美国Lilly公司开发并于1964年首次在美国上市，国内于1971年10月由上海第三制药厂首次生产。注射用噻孢霉素为注射剂，根据国家食品药品监督管理总局药品数据信息，现有5种规格:0.5、1.0、1.5、2.0、3.0g。本品抗菌谱广，对革兰阳性菌的活性较强，适用于耐青霉素金葡菌(甲氧西林耐药者除外)和敏感革兰阴性杆菌所致的呼吸道感染、软组织感染、尿路感染、败血症等，主要不良反应表现为皮疹、嗜酸性粒细胞增多、药物热、血清病样反应等过敏反应。

药理作用^[2]

本品系代头孢菌素，对葡萄球菌产生的青霉素酶高度稳定。肺炎链球菌、各组链球菌、革兰阳性杆菌对本品高度敏感，李斯特菌属的敏感性较差，耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和奴卡菌属对本品耐药；克雷伯菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属和霍乱弧菌对本品中度敏感，其余肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌均高度耐药；革兰阳性厌氧球菌、梭状芽胞杆菌对本品敏感或高度敏感，脆弱类杆菌耐药；梅毒螺旋体对本品敏感。适用于治疗产青霉素酶葡萄球菌及敏感革兰阴性菌引起的感染。

用法和注意事项^[2]

成人每日2～6g，分2～4次用生理盐水或5%～10%葡萄糖注射液20～30mL溶解后缓慢静脉注射，亦可用100～250mL溶解后静脉滴注。儿童每日50～100mg/kg，分2～4次给药。本品肌内注射时疼痛较显著，现已少用。

不良反应、禁忌和药物影响^[2]

可有肾毒性、静脉炎、药疹、血清病样反应及血小板功能和凝血功能障碍。头孢菌素过敏者禁用。发生其他药物过敏和过敏体质者使用前用本品50μg/0.1mL皮试；与氨基糖苷类联用时注意监测肾功能；与钙镁离子溶液混合产生沉淀，避免与红霉素等药物同时静脉给药。

制剂规格^[2]

粉针剂：1g/瓶。

中间体制备^[3]

头孢噻吩酸是合成头孢类抗生素的重要中间体原料，尤其是合成头孢噻吩钠和头孢西丁钠抗菌药物的重要中间体。制备方法如下：在2000mL的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g(0.5mol)，有机溶剂二氯甲烷600mL，再加入90mL三乙胺和三氟乙酸琥珀酰亚胺酯127g(0.6mol)，然后控制温度在15℃～20℃的条件下保温搅拌反应3小时，反应完毕，抽滤，得到含有活性酯的反应液，将含有活性酯的反应液缓慢滴加到预先配制好的含109g7-ACA的1000mL二氯甲烷溶剂中，并控制温度在15℃～20℃的条件下进行缩合反应1小时，缩合反应结束后，向反应液中滴加10wt％的盐酸溶液调节pH值至1.5～2.0，然后，静置、分层，收集有机相，将收集的有机相快速加入至1000mL的碳酸氢钠水溶液中，并调节pH值至6.5～7.0，静置、分层，收集水相，再控制温度在20℃～25℃下缓慢滴加10wt％的盐酸调节体系的pH值至1.5，然后搅拌，养晶1小时，降温至10℃，抽滤，得到湿品，再在40℃条件下进行干燥，得到白色固体产物头孢噻吩酸153g，摩尔收率为96.3％。

参考文献

[1] 杨美成, 秦峰, 刘浩,等. 国产注射用头孢噻吩钠质量研究与分析[J]. 药物分析杂志, 2014, 10(008):1449-1456.

[2]常用新药精汇手册

[3]CN201510074728.3一种头孢噻吩酸的制备方法