(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐是一种氨基酸衍生物，可由（S）-脯氨酸通过三步制备得到。

制备^[1]

步骤一、中间体2的合成

向（S）-脯氨酸（11.4g，99mmol）和水合氯醛（35g，211.6mmol）在MeCN（100mL）中的悬浮液中加入MgSO₄（30g）。将混合物在60℃下加热24小时，然后在室温下搅拌2天，然后过滤。将残余物用EtOAc洗涤，并将合并的有机相浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，并将所得溶液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，MgSO₄干燥并浓缩。将粗品从EtOH中重结晶，得到为白色固体的恶唑烷酮2（10.2g，40％）。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ5.15(s,1H),4.08(dd,J=4.6,8.9Hz,1H),3.40(ddd,J=6.0,7.8,10.9Hz,1H),3.14-3.09(m,1H),2.25-2.17(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.77-1.68(m,1H);¹³CNMR(125MHz,CDCl3)δ175.52,103.72,100.82,62.50,57.98,30.03,25.44;[α]_D²⁰+31(c=2,Benzene)(lit.[α]_D²⁰+33(c=2,Benzene));HRMS(ESI)m/z:[M+H]⁺CalcdforC7H9NO2Cl3,243.9699;Found243.9700.

步骤二、中间体3的合成

在-78℃下，将2M LDA（2.6mL，5.20mmol）的冰冷溶液滴加到恶唑烷酮2（1.05g，4.30mmol）的THF（30mL）溶液中。30分钟后，滴加MeI（0.54mL，8.67mmol），并在2小时内将混合物温热至-30℃。将混合物温热至RT之前，加入水。混合物用CHCl₃萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，并用MgSO₄干燥，然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化（石油醚中的0至100％的EtOAc洗脱）得到恶唑烷酮3（430mg，39％），为浅黄色油。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ4.98(s,1H),3.39(ddd,J=6.0,8.2,11.9Hz,1H),3.21-3.16(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.53(s,3H);¹³CNMR(125MHz,CDCl3)δ176.80,102.56,100.73,69.18,58.05,38.93,25.64,25.12;HRMS(ESI)m/z:[M+H]⁺CalcdforC8H11NO2Cl3,257.9855;Found257.9857.

步骤三、(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐（4）的合成

将恶唑烷酮3（430mg，1.66mmol）加入到6MHCl（5mL）中，并加热至回流3小时。浓缩混合物，然后将残余物用热丙酮研磨。冷却并静置（24小时）后，将丙酮倒出，将残余物干燥，留下HCl盐，为白色固体（160mg）。¹HNMR（500MHz，D₂O）δ3.47-3.36（m，1H），2.43-2.35（m，1H），2.17-1.94（m，3H），1.64（s，3H）。将粗制物4溶解在MeOH中，并通过AmberlystA21树脂柱（用水洗脱），得到两性离子形式的白色固体（81mg，38％）。

¹HNMR(500MHz,D₂O)δ3.43-3.37(m,1H),3.25-3.29(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.97-1.87(m,2H),1.56(s,3H);¹³CNMR(125MHz,D₂O)δ177.38,70.79,45.57,35.73,23.30,21.44;[α]_D²⁰–80.6(c=0.72,MeOH)(lit.-69(c=1.0,MeOH));HRMS(ESI)m/z:[M+H]⁺CalcdforC6H12NO2,130.0868;Found130.0864.

参考文献

[1] Vetticatt M J , Macharia J , Wambua V , et al. A Designed Approach to Enantiodivergent Enamine Catalysis[J]. Angew Chem Int Ed Engl, 2017, 56.