网站主页 2-己烯酸甲酯 新闻专题 2-己烯酸甲酯的应用

2-己烯酸甲酯的应用

发布日期:2020/7/8 15:47:48

背景及概述[1]

2-己烯酸甲酯是一种有机中间体,同时具有果香和青香香气,并有香蕉样的香韵。外观为液体,沸点169℃。

应用[2]

单一异构体的α-羟基-β-氨基酸是一些药物的重要砌块,如在紫衫醇及其类似物、乌苯美司的合成中,在多肽药物的筛选中都得到广泛的应用。2-己烯酸甲酯可用于制备单一异构体的α-羟基-β-氨基酸。(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸和(2R,3R)-3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐的制备:

(1)反式环氧化物的制备

在1升的三口瓶中加入反式2-己烯酸酯(90g,0.70mol),加入二氯乙烷(500mL),加入间氯过氧苯甲酸(质量百分含量为85%,142g,0.91mol),加热50℃3小时,反应完全。冷却后过滤,滤液先后用饱和碳酸氢钠和饱和亚硫酸钠洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩的油状物。油状物减压蒸馏得反式环氧化物a(88g,收率88%);

(2)恶唑啉环制备

在2升的三口瓶中加入反式环氧化物a(88g,0.61mol),苯乙腈(254g,2.38mol)和二氯甲烷(880mL)。在0℃下滴加三氟化硼乙醚(308g,2.38mol)。加完后室温反应18小时,加冰水(500mL×2)洗涤,再用饱和碳酸氢钠洗涤,干燥浓缩得化合物b(含有过量苯乙腈,直接投下一步);

(3)开环和水解

在2升的三口瓶中加入反式环氧化物b(上一步所得),加入四氢呋喃(700mL)溶解,加入6N盐酸(40mL),搅拌3小时,再加入6N氢氧化钠溶液(120mL),反应16小时,析出的白色固体过滤,白色固体悬浮在乙酸乙酯(500ml)中,加入1N稀盐酸(300mL)搅拌至固体溶解。分出乙酸乙酯相,干燥浓缩得化合物c(87g,54%收率);

(4)青霉素G酰化酶立体选择性的合成(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸

在1升的三口瓶中加入去离子蒸馏水(300mL),加入化合物c(15g),用3N氢氧化锂溶液调pH到8~9,搅拌溶清。加入固载青霉素G酰化酶(3g)。升温到35~38℃,搅拌54小时,拆分的过程中,pH会下降,用3N氢氧化锂溶液调节保持pH在8~9。取样分析,拆分转化率为98.8%。降温到室温,调pH到11~12,过滤除掉固载青霉素G酰化酶。滤液用6N盐酸酸化pH到2~3后,乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯,干燥浓缩得化合物e(10.1g,含有苯乙酸)。水相浓缩后,上阳离子交换树脂除掉无机盐,再用质量百分浓度10%的氨水洗脱氨基酸,浓缩氨水洗脱液的化合物d(3.5g)。经核磁共振测定结果如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.40(br,3H),3.16(s,1H),2.81(Brs,1H),1.45(m,2H),1.31(m,2H),0.85(t,3H).液相色谱-质谱联用测定结果如下:LC-MS(ESI):m/z147.90[M+H]+

(5)水解得(2R,3R)3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐

化合物e(10.1g)悬浮在6N盐酸溶液(100mL)中,加热到回流105℃16小时后,浓缩除掉盐酸,加水稀释,乙酸乙酯洗两次去掉苯乙酸,水相浓缩干的化合物g(4.7g)。经核磁共振测定结果如下:1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.10(br,1H),8.18(brs,3H),4.39(s,1H),3.38(s,1H),1.35(m,4H),0.85(t,3H).液相色谱-质谱联用测定结果如下:LC-MS(ESI):m/z147.70[M+H]+

参考文献

[1]合成香料技术手册

[2][中国发明]CN201711304807.4一种α-羟基-β-氨基酸单一立体异构体的合成方法

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