巴氯芬的制备方法

背景及概述^[1]

巴氯芬由美国Medtronic 公司研发，1992 年首次在美国上市，是个应用于临床的选择性GABAβ 受体激动剂。

巴氯芬在脑血管疾病和中风后引发的偏瘫、脊髓损伤性痉挛以及多发性硬化等疾 病引发的中枢性痉挛性瘫痪等临床治疗中获得很好的治疗效果。还有许多其它应用，如治 疗中枢性顽固性呃逆和神经性疼痛、治疗失调性排尿和脊髓损伤后的排尿功能性障碍，治 疗降低对烟酒和吗啡等成瘾性物质的依赖性、治疗非酸胃食管反流性咳嗽等。

制备^[1]

a、中间体Ⅱ的制备：

对氯苯甲醛105g（0.75mol）、去离子水400ml，乙酰乙酸乙酯137g（1.05mol），於15～20 ℃下搅拌，缓慢滴入磷酸氢二铵13.2g（0.1 mol）的132ml的水溶液，滴入完毕，保温搅拌5h， 过滤，固体用适量水洗，真空45～55℃下干燥4h，得白色固体中间体Ⅱ，直接用于下一步。

b、中间体Ⅲ的制备：

中间体Ⅱ、氢氧化钾水溶液420ml（30N），於85～90℃下搅拌水解反应2h，薄层鉴别反应 终点（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=2:3），反应完毕，冷却至室温，加入二氯甲烷400ml及去离 子水500ml，搅拌20min，静置分层，有机层弃去回收套用，水层用用6M的盐酸调节pH值至1～ 2，静置，过滤，固体用适量水洗，真空55～60℃下干燥5h，得157g白色固体中间体Ⅲ，收率 86.4%，mp：166.5～167.3℃，

¹H-NMR（500MHz,CDCl₃/TMS，ppm）：δ 12.09 (s, 1H), 7.27～7.48 (m, 4H), 3.31～3.54 (m, 1H), 2.47～2.74(m, 4H)。

c、中间体Ⅳ的制备：

中间体Ⅲ150g（0.618mol）和尿素44.6g（0.742mol），於130～140℃下搅拌反应11h，薄 层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-甲醇=5:3），反应完毕，冷却至室温，固化，固体用适量 水洗，甲苯重结晶，真空55～60℃下干燥5h，得130g白色固体中间体Ⅲ，收率94.2%，mp： 160.1～161.2℃，¹H-NMR（500MHz,CDCl₃/TMS，ppm）：δ 6.41(s, 1H), 7.23～7.45(m, 4H), 3.24～3.45 (m, 1H), 2.30～2.49(m, 4H)。

d、中间体Ⅴ的制备：

中间体Ⅳ120g（0.537mol）、氢氧化钠水溶液600ml（15N），於65～70℃下搅拌水解反应 1.5h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-甲醇=3:1），反应完毕，冷却至室温，加入甲苯 500ml及去离子水700ml，搅拌20min，静置分层，有机层弃去回收套用，水层用用浓盐酸调节 pH值至2～3，静置，过滤，固体用适量水洗，真空55～60℃下干燥5h，得116g白色固体中间体 Ⅴ，收率89.5%，mp：170.0～170.9℃，¹H-NMR（500MHz,CDCl₃/TMS，ppm）：δ 6.03 (s, 2H), 7.46～7.66 (m, 4H), 3.31～3.52 (m, 1H), 2.51～2.65(m, 4H)。

e、巴氯芬的制备：

中间体Ⅴ110g（0.455mol）、氨基磺酸钠3.6g（0.03mol）和新鲜制备的次溴酸钠溶液 60ml（9%～12%），在-5～0℃搅拌反应1.5h，缓慢升温到20～30°C停留搅拌20min后再次升温 到50～55°C，保持该温度搅拌20min，薄层鉴别反应终点（展开剂：正丁醇-冰乙酸-水(4:1: 1），反应完毕，冷却至室温，用浓盐酸调节pH值至6～7，静置5h，离心，粗品用异丙醇-水（1: 4）重结晶，真空55～60℃下干燥6h，得77.2g符合临床药用的白色固体巴氯芬，收率79.4%， mp：206.1～207.4℃，HPLC含量99.6%，¹H-NMR（500MHz,CDCl₃/TMS，ppm）： δ：8.56 (s，1H， CO2H)，7.37～7.24(m，4H)，3.32-3.28 (m，1H)，3.26 (dd，J=15.8、 7.5Hz，1H)，3.1/5 (dd， J=15.8、12Hz，1H)，2.66 (dd, J=12.8、8.3Hz，1H)，2.55 (dd，J=12.8、9Hz，1H)，MS：m/z （M+）214。

参考文献

[1] [中国发明] CN201610544939.3 一种巴氯芬的绿色工业化生产方法