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埃索美拉唑钠的制备方法

发布日期:2020/7/29 16:16:33

背景及概述[1]

奥美拉唑(Omeprazole,商品名Losec),是瑞典阿斯特拉制药公司于1988年上市的一种新型质子泵抑制剂类抗溃疡药物。奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1:1的混合物,其S旋光异构体,即是埃索美拉唑。埃索美拉唑,化学名称为:(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑。

埃索美拉唑钠是埃索美拉唑的钠盐。埃索美拉唑钠是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI),通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌,为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。

制备[1-2]

报道一、

步骤(1):奥美拉唑加入到无水乙醇和氢氧化钠的混合溶液中搅拌反应2~3小时,加入磷酸氢二钠搅拌1~1.5小时,将反应液蒸干,用丙酮析晶得中间体1奥美拉唑钠;所述磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:0.1~2;

步骤(2):步骤(1)制得的中间体1奥美拉唑钠,搅拌下加入异丙醇钛和D-酒石酸二乙酯,反应1~2小时,蒸干得中间体2奥美拉唑钠络合物;

步骤(3):在步骤(2)制得的中间体2奥美拉唑钠络合物中加入溶剂A,三乙胺和S扁桃酸,搅拌反应8~10小时,过滤,得中间体3埃索美拉唑钠络合物,所述溶剂A选自乙醇、丙酮或异丙醇的任一种或一种以上的混合物;

步骤(4):在步骤(3)制得的中间体3埃索美拉唑钠络合物中加入无机碱及溶剂B和纯化水,搅拌2小时,分层,碱水层酸化后用溶剂B萃取,干燥,减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品;所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的任一种;所述溶剂B选自乙酸乙酯或二氯甲烷的任一种或它们的混合物;

步骤(5):在步骤(4)制得的中间体4埃索美拉唑粗品中加入溶剂C,加入氢氧化钠或磷酸钠的任一种,搅拌3小时,减压蒸干,得中间体5埃索美拉唑钠粗品;所述溶剂C选自甲醇、甲醇水溶液、乙醇或乙醇水溶液的任一种;

步骤(6):步骤(5)制得的中间体5埃索美拉唑钠粗品精制,得到埃索美拉唑钠。

报道二、

3080g 2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、25L甲醇(沸点64.7)搅拌溶解后(黄色澄清),加入575g氢氧化钠和2250ml水的溶液,澄清溶液变浑浊。然后加入2500g 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。升温65℃回流后,15min内再滴加相同量的氢氧化钠溶液(575g氢氧化钠+2250ml水)(颜色变深)。滴加完毕后保持回流2小时后TLC分析(展开剂:二氯甲烷:乙酸乙酯=25:1)。

降至25℃抽滤,滤液(红棕色)45℃减压蒸除约1/2甲醇(有固体析出),然后用12L水和12L二氯甲烷(沸点39.8)萃取。水层再用8L二氯甲烷提取一次。合并二氯甲烷层5L水洗,5L饱和食盐水洗后,用2000g无水硫酸钠干燥2小时、抽滤,二氯甲烷洗涤滤饼。减压蒸除二氯甲烷得到油状物。油状物用10L乙腈(沸点81.1℃)85℃加热回流30min,自然冷却搅拌结晶(过夜,至少3.5小时)后抽滤(离心过滤),2L乙腈洗涤滤饼(滤渣),30℃下真空(鼓风)干燥(4小时以上)得产品前手性硫醚(白色或类白色,熔点:118~119℃)3882.8g,收率85%(产品收率=实际值/理论值*100%)。

先加入上述过程制备的前手性硫醚3880g,再用15L甲苯(沸点110.6,用无水硫酸钠干燥,或检测水分合格)缓慢搅拌溶解,升温至50℃(以温度计为准50-55℃)后加入1500gD-(-)酒石酸二乙酯,再加入30ml水搅拌0.5小时,缓慢加入1010g异丙醇钛,继续搅拌50min。

然后降温至25±2℃,加入二异丙基胺500g搅拌5min,然后滴加2050g质量浓度80%过氧化氢异丙苯(滴加时温度控制在25±2℃,滴加速度要慢,1.5小时左右滴完。滴加过氧化氢异丙苯真实量为中间体即5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑摩尔量的0.9倍)。滴毕后25±2℃搅拌反应3小时,每小时TLC检测一次。

25℃下向反应液中加入4L浓氨水和4L去离子水,搅拌30min,然后萃取分层(下层为氨水层)。再用8L浓氨水和8L去离子水提取反应液2次。合并氨水层,15L甲苯洗涤一次。取氨水层置于冰浴中,然后加入15L二氯甲烷,缓慢滴加冰乙酸(约9L),滴加时温度不要超过15℃。pH调节到7.0-8.0。滴完搅拌30min,萃取二氯甲烷层,氨水层用10L二氯甲烷再萃取一次。

取二氯甲烷层加入25L5%碳酸氢钠溶液,25℃搅拌2小时,分液(如密度接近不分层可加水,目的洗涤二氯甲烷层),20L×4去离子水水洗4次(至两层不粘连),二氯甲烷层无水硫酸钠(2kg)干燥2小时,过滤,滤液浓缩蒸干得油状物。

取油状物用20L甲醇溶解,然后加入氢氧化钠380g,室温搅拌2小时,活性炭100g脱色,过滤,浓缩蒸干,加入20L热丙酮(40℃)搅拌回流30min,降至室温搅拌2小时,过滤,淋洗,50℃真空干燥得到埃索美拉唑钠粗品2167.5g,收率50%。

将上述过程制备埃索美拉唑钠粗品2160g,溶于无水乙醇15L(质量体积比约1:8),35℃搅拌溶解,75g活性炭35℃脱色1小时;过滤,45-50℃浓缩蒸干;加入17L乙酸乙酯(质量体积比约1:8)45℃保温搅拌30min;冷却至25℃过滤,3L乙酸乙酯淋洗滤饼;50℃真空干燥得白色固体(熔点:247~249℃),实际得到埃索美拉唑钠精品1728g,产品收率为80%。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201310698896.0埃索美拉唑钠的制备方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201210590638.6埃索美拉唑钠合成生产方法

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