(3R)-3-甲酰基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯的制备和应用

背景及概述^[1]

(3R)-3-甲酰基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯又叫(R)-3-甲酰吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，可由(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯氧化得到。有文献报道(3R)-3-甲酰基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯可用DAST氟代制备(R)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，从而进一步制备雌激素受体调节剂。

制备^[1]

将在二氯甲烷(2mL)中的DMSO(1.4mL，19.69mmol)逐滴加入至-78℃的草酰氯(0.86mL，9.85mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。10分钟后，在-78℃下，逐滴加入在二氯甲烷(6mL)中的(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，8.95mmol)。将得到的混合物在-78℃下搅拌30分钟后，加入三乙胺(6.2mL，44.75mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌45分钟，随后在室温下搅拌30分钟。将水加入至该反应混合物并将两层分离。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并除去溶剂。通过在硅胶上的急骤层析(用0至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化该粗物质得到0.6g呈澄清的油的(R)-3-甲酰吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),3.54(dd,1H),3.32-3.21(m,2H),3.12(m,2H),2.04(m,2H),1.39(s,9H).

应用^[1]

(3R)-3-甲酰基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯用于制备(R)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将在二氯甲烷(5mL)中的(3R)-3-甲酰基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯(0.6g，3.06mmol)冷却至0℃。逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(DAST，0.52mL，3.98mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将水加入至该反应混合物中并将两层分离。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。通过在硅胶上的急骤层析(用0至50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化粗物质，得到0.45g呈澄清的油的(R)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.08(td,1H),3.34(m,2H),3.19(m,2H),2.70(m,1H),

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201280069778.7氟化雌激素受体调节剂及其用途