4-氯-6-碘喹啉的制备和应用

背景及概述^[1]

4-氯-6-碘喹啉是一种医药中间体，可由3-碘苯胺和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯作为起始物料通过五步得到。有文献报道4-氯-6-碘喹啉可用于制备可以选择性地调节受体激酶例如KDR/VEGFR2激酶活性的化合物。

制备^[1]

3-碘苯胺6-A(10克，45.6毫摩尔)和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯6-B(10克，45.6毫摩尔)的混合物在油浴中加热到150℃经40分钟。反应混合物慢慢地倒进500毫升EtOH内并搅拌。通过过滤收集白色沉淀物的{[(3-碘苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯6-C(14.5克，88％产率)。

化合物6-C(14.5克)放置在装备收集在反应期间所产生的EtOH的阱的圆底烧瓶中。苯醚(60毫升)加进烧瓶内。当悬浮液加热到230℃时溶液变透明，且产生EtOH。使反应混合物在240-250℃停留45分钟，冷却到160℃和慢慢倒进600毫升的己烷内。4-羟基-7-碘喹啉-3-甲酸乙酯6-D(11.1克，87％产率)沉淀，过滤，以己烷洗涤(2次)和干燥。

化合物6-D(6.0克)在室温下以在MeOH(100毫升)和THF(30毫升)的混合溶剂中的20％LiOH(100毫升)处理过夜。溶液以AcOH酸化。通过过滤获得4-羟基-7-碘喹啉-3-甲酸6-E(5.6克，100％产率)的固体。

化合物6-E(5.5克)放置100毫升圆底烧瓶中和在N₂下、油浴中加热到280℃15分钟，获得7-碘喹啉-4-醇6-F(4.6克，99％产率)的固体。

化合物6-F(4.5克)溶解在30毫升的POCl3中。溶液加热到回流2小时。通过在真空下蒸发除去过量POCl₃。残余物以NH₄OH碱化且用EtOAc萃取。浓缩有机层以产生3.95克(80％产率)的4-氯-7-碘喹啉6-G的黄色固体。

应用^[1]

4-氯-6-碘喹可用于制备化合物6-[(7-碘喹啉-4-基)氧基]-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺，该化合物可以选择性地调节受体激酶例如KDR/VEGFR2激酶的活性。制备方法如下：

4-氯-6-碘喹(500毫克，1.7毫摩尔)、6-羟基-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺6-H(354毫克，1.7毫摩尔)和 Cs₂CO₃(920毫克，2.6毫摩尔)在DMSO(5毫升)中的混合物加热到120 ℃1小时。溶液以己烷/乙酸乙酯(3∶1到1∶1)洗脱的硅胶柱层析法提取以产生6-[(7-碘喹啉-4-基)氧基]-N，2-二甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺 (427毫克，54％产率)。

参考文献

[1][中国发明]CN200480036138.1新颖的喹啉衍生物