2-乙氧基苯甲酸的制备

背景及概述^[1]

2-乙氧基苯甲酸具有消炎镇痛的功效，是用于合成昔多芬和精氨酸抗利尿激素受体V1A和V2的拮抗剂，是一种重要的中间体，合成该中间体的国内外相关报道较多。如采用水杨酸为原料，丙酮作溶剂，氢氧化钾作缚酸剂，溴乙烷作乙基化剂首先生成2-乙氧基苯甲酸乙酯，然后蒸除溶剂，再加入适量的氢氧化钠水溶液升温水解，得2-乙氧基苯甲酸盐水溶液，用冰醋酸酸化至pH＝3-4，分离后得2-乙氧基苯甲酸；本制备方法选用丙酮作为反应溶剂，丙酮有毒，易挥发，水杨酸为原料使烷基化剂用量加大，成本高。因此，亟需探索出一种2-乙氧基苯甲酸的合成新工艺，克服现有生产工艺中存在的不足。

制备^[1-2]

报道一、

将95％的食用乙醇456Kg投入到1000L的反应釜中，在搅拌降温条件下，分批加入85Kg固体KOH(90％纯度)，在25℃开始滴加水杨酸甲酯(99.5％纯度，医用级)228Kg，并控制滴加速度和降温条件，使温度一直在25℃左右。加完后，在25℃时，滴加硫酸二乙酯243Kg，控制滴加速度和降温条件，使釜内温度保持在25℃，加完硫酸二乙酯后，反应约4.5h，测pH，pH＜11时，补加KOH14Kg，再继续在25℃反应至pH＝6。过滤，除去固体(固体为白色片状结晶)，滤液升温蒸馏回收乙醇，回收的乙醇410Kg，得到无色油状物，用水洗涤，除去无机盐类物质(主要是硫酸钾)，油状物在1000L反应釜中，加入750Kg水和75KgNaOH，搅拌升温在70℃反应5h，得到pH＝14的无色清亮透明液体。反应液降温后加盐酸调节pH＝4，得到无色透明油状物，分出有机层后水洗两次，减压蒸馏得到2-乙氧基苯甲酸242.5Kg，收率97.39％，纯度99.25％。

报道二、

（1）2-乙氧基苯甲酰氨基吡啶-1-氧化物的制备：将苯甲酰氨基吡啶-1-氧化物(0.2mmol，42.8mg)，无水CuCl(0.2mmol，19.6mg)，加入耐高压密封管中，然后注入0.75mL乙醇与0.75mL吡啶，室温下搅拌30分钟，待出现络合物沉淀后加入K₂CO₃(0.1mmol，13.8mg)，将反应体系升温至130℃反应12h.反应结束后，加入稀盐酸(5mL，2N)淬灭反应，然后反应液用CH₂Cl₂(10×3mL)萃取，无水硫酸钠干燥，薄层色谱分离(CH₂Cl₂/acetone)得2-乙氧基酰胺类产物43mg，产率84%，熔点140-141℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ12.30(s，1H)，8.73(d，J=8.4Hz，1H)，8.31-8.28(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.07(d，J=8.4Hz，1H)，7.02-6.98(m，1H)，4.35(q，J=7.0Hz，2H)，1.72(t，J=7.0Hz，3H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ164.0，157.5，145.4，137.4，134.3，132.7，127.8，121.1，120.5，118.5，115.9，112.4，65.4，14.8.HRMS(ESI)Calcd.ForC14H15N2O3：[M+H]+，259.1083，Found：259.1081；

（2）2-乙氧基苯甲酸的制备：将得到的邻位乙氧基化产物(0.2mmol，52mg)，NaOH(3mmol，120mg)置于史莱克管中，加入1.5mL乙醇，80℃下密闭反应8h，反应结束后减压除去乙醇，加入稀盐酸(5mL，2N)中和多余的碱，然后混合液用CH₂Cl₂(5×4mL)萃取，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离(CH₂Cl₂/CH₃OH)得2-乙氧基苯甲酸27mg，产率80%。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ10.97(bs，1H)，8.18(dd，J=7.8Hz，J=1.8Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.05(d，J=8.3Hz，1H)，4.34(q，J=7.0Hz，2H)，1.57(t，J=7.0Hz，3H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ165.6，157.4，135.1，133.7，122.2，117.7，112.6，66.0，14.7。

参考文献

[1]CN201811581577.02-乙氧基苯甲酸的合成新工艺

[2]CN201410523441.X一种2-乙氧基苯甲酸类化合物的合成方法