氨苄西林的临床应用

【概述】

氨苄西林是个半合成的广谱的青霉素，是将青霉素G苄基上的氢以游离氨基取代，因其有吸电子的氨基而能够耐酸。但口服吸收的效果差，不能够耐酶为它的缺点。氨苄西林为一种半合成青霉素，耐酸，且血清蛋白的结合率低，尿浓度较高，并能渗入到痰液达到杀菌的作用。它具有天然青霉素的抗菌谱性，主要用在治疗呼吸道、泌尿道及软组织方面的感染，尤其对于肺炎特别好的疗效。对于化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎球菌、肺炎杆菌及大肠埃希菌等革兰阳性及阴性菌有比较好的效果。同时具有良好的抗菌的活性，体内分布较广，可获得较满意的疗效，因此使其成为治疗感染性疾病常用的药物之一。

【理化性质】

氨苄西林为两性化合物，其无水化合物溶点199-202℃（分解），旋光度+287.9°（水），游离酸为白色结晶性粉末(含 3 分子结晶水)，味微苦，在水中微溶，在乙醇、氯仿、乙醚或不挥发性油中不溶；在稀碱或稀酸溶液中溶解。耐酸不耐酶。

【药理作用】

氨苄西林从整个抗生素的分类属于β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺的一类抗生素,包括青霉素类、头抱菌素类及非典型β-内酰胺类等。此类抗生素通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合,干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。其抗菌效能与本类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性、对细菌细胞壁及胞质膜的通透能力以及与作用靶位PBPs的亲和力有关。其临床疗效呈现时间依赖性,治疗血药浓度为最低抑菌浓度（MIC）的4-6倍,治疗的关键在于维持血药浓度高于MIC的时间。本类药物为繁殖期杀菌剂,与四环素类、氯霉素、大环内酯类等抑菌性抗菌药联用,呈现拮抗作用,疗效降低；与氨基糖苷类抗生素联合应用,呈现协同作用,但应避免同瓶滴注,因β-内酰胺类可使氨基糖苷类失活。

【药代动力学】

氨苄西林属于半合成广谱青霉素,对革兰阴性菌和革兰阳性菌均有抗菌作用,对大肠杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌和变形杆菌的抗菌作用较强,但对绿脓杆菌无效,对革兰阳性菌的抗菌作用不如青霉素。本品口服吸收良好,口服Tmax为2h；肌内注射Tmax为1h。在体内分布广,尤以肝、肾浓度最高,在胆汁中的浓度平均为血药浓度的9倍。血浆蛋白结合率为20%-25%。进人体内的药物有80%以原形由尿液排出,,t1/2为1-1.5h。适用于敏感菌引起的感染,对敏感菌所致呼吸系统感染及治疗伤寒均可获满意的疗效,对粪链球菌引起的尿路感染也有效。由于耐药菌的发展,本品仅适用于治疗一般轻症感染。

【制备方法】

1.混酐反应

将一定量的苯甘氨酸乙基邓钾盐溶于二氯甲烷中,溶解透亮后,降温,加入催化剂吡啶,搅拌一定时间的后,降温加入特戊酰氯,形成混合酸酐,继续保温反应一定的时间。苯甘氨酸邓钾盐与特戊酰氯反应,特戊酰氯是一种较强的酰化剂,它与苯甘氨酸邓钾盐在吡啶的催化作用下反应生成混合酸酐,由于此反应为低温反应,反应比较慢。所以加入吡啶进行催化来加快混酐反应的进行速度。其原理是吡啶与邓盐生成徉盐,徉盐能增强苯甘氨酸邓钾盐与特戊酰氯中羰基的活性从而促进特戊酰氯与苯甘氨酸邓钾盐的反应,反应中用二氯甲烷做溶剂。

图1为混酐反应方程式

2.溶解反应

将二氯甲烷降至一定温度,加入6-APA悬浮于二氯甲烷中,滴加三乙胺,加毕,加入纯化水,至溶解透亮。6-APA与三乙胺反应生成季胺盐,在水促溶作用下溶解于二氯甲烷的过程。6-APA的溶解其实不是简单的溶解到二氯甲烷的之程,而是6-APA先与三乙胺形成季胺盐,加水极化后溶于二氯甲烷的过程。

图2为溶解反应方程式

3.缩合反应

将溶亮的6-APA三乙胺溶液,在一定温度下,慢慢转移至混酐溶液中,转毕,缩合反应一定时间。混合酸酐与季胺盐在低温条件下生成中间体,含有氨基侧链酸的半合成一内酰胺抗生素,季钱盐侧链中游离的氨基具有亲核性,可以直接进攻中混合酸酐的羰基,进行缩合反应。

图3为缩合反应方程式

4.水解反应

缩合反应完毕,向缩合液中迅速加入一定量的水和浓盐酸,水解反应一定时间后,静置,分相。水解反应是缩合产物与盐酸、纯化水反应的过程,由于反应是在有机相中进行的,所以加入盐酸通过化学反应将产物萃取到水相中,其中纯化水既是反应物也是溶剂。

图4为水解反应方程式

5.结晶过程

将水相转移至另一四口瓶中,滴加一定浓度的氨水调结晶。氨苄西林是两性化合物,在水溶液的等电点为5.00,此时氨苄西林分子的偶极距,在水中的溶解度最小。此步骤利用上述性质,加入氨水,通过中和反应调节体系pH值至等电点,使氨苄西林晶体析出且保持最高收率。

图5为结晶过程方程式

【临床应用】　

氨苄西林又名氨苄青霉素、安比西林，其对大多数革兰氏阳性菌的效力不及青霉素。但对大多数革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、布鲁氏菌和巴氏杆菌等均有较强的作用，与氯霉素、四环素相似或略强，但毒性作用小于氯霉素、四环素。对耐药金葡菌、绿脓杆菌无效。氨苄西林被广泛用于敏感菌所致的人畜肺部、尿道感染和革兰氏阴性杆菌引起的某些感染，如人脑膜炎、心内膜炎等；驹、犊肺炎，牛巴氏杆菌病、肺炎、乳腺炎，猪传染性胸膜肺炎，鸡白痢、禽伤寒等。氨苄西林易受细菌产生的β-内酰胺酶干扰分解从而降低疗效，临床上常将其与人工合成的β-内酰胺酶抑制剂-舒巴坦联合使用从而增大其协同作用，既提高了其抗菌活性，又扩大了其抗菌谱。另外氨苄西林与氨基糖苷类抗生素合用也有协同作用，可增强疗效。

【不良反应】

1.过敏反应：过敏反应以皮疹最为常见,有时发生药热。过敏反应发生率较高,可发生过敏性休克,但最常见的是各型皮疹,高达26%。亦可有皮肤疹痒、药热等。这主要是由于氨苄西林含有聚合物和非聚合物杂质引起,甚至不同生产工艺影响含量而过敏发生率不同。药典规定临床用青霉素皮试来确定是否对氨苄西林过敏。因两者结构相似,故有交叉过敏。但青霉素主要过敏原为青霉噻唑基团,与氨苄西林过敏原不完全一致。临床上青霉素皮试阴性而应用氨苄西林发生过敏屡见报道,可见药热、胸闷气急,甚至过敏性休克等症状。

2.胃肠道反应可有轻度恶心、呕吐、腹泻等症状,严重时引起伪膜性肠炎。

3.大剂量应用时,可出现间质性肾炎、抽搐等神经系统毒性反应。

4.少数口服用药患者可发生短暂的血清转氨酶升高。

5.偶见粒细胞或血小板减少、耐药菌或白色念珠菌所致的二重感染。

【药物相互作用】

1.与硫酸链霉素、卡那霉素、庆大霉素、四环素和氯丙嗪混合,易发生沉淀；

2.反应氨苄西林作用于肠道菌丛,可影响柳氮磺胺吡啶的吸收；

3.与丙磺舒合用,可延缓排泄,提高血药浓度；

4.此药能阻止口服避孕药的肠一肝循环,使后者的血药浓度降低能降低受体阻滞剂阿替洛尔的生物利用度。

【主要参考资料】

[1]江晖. 氨苄西林与舒巴坦匹酯经口服在肉鸡体内的药物动力学及组织分布研究[D].华中农业大学,2012.

[2]杨君. 氨苄西林回收溶媒的研究[D].河北科技大学,2014.

[3]王金良. 氨苄西林结晶工艺的研究[D].河北科技大学,2011.

[4]张小杰. 鸡组织中阿莫西林、氨苄西林残留的高效液相色谱荧光检测法及其消除规律的研究[D].扬州大学,2013.

[5]王成强.氨苄西林的药理作用与临床应用[J].中国医学创新,2010,7(21):170-171.