五味子丙素简化物、类似物及其制备方法

背景技术

各种病毒，如乙肝、丙肝和艾滋病等,给人类带来的危害极为严重。禽流感来临时期，几乎无药能够治疗。在全球60亿人口中,1/2的人生活在乙型肝炎病毒(HBV)高流行区，约20亿人被证明有HBV感染,3~4亿人为HBV慢性感染,其中15%~25%最终将死于肝硬化和肝癌。在全球前10位疾病死因中,乙肝占第7位,每年因乙肝死亡者约为100万例。乙型肝炎病毒是威胁人类健康的重大疾病。在治疗HBV药物中面临着许多难题,如耐药性,药物靶点不清楚,产生耐药性等。仍然需要研究开发高效、低毒的抗HBV新药。

丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织2009年统计全球约1.8亿人患丙肝,而且每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。全球由丙肝相关肝病引起的死亡人数每10年约增加一倍，目前丙肝死亡率在全球所有疾病中排在第十位。目前还没有丙肝疫苗。美国Valeant发明的利巴韦林(三氮唑核苷)和聚乙二醇化干扰素a-2b联合治疗慢性丙肝,已被认为是常规治疗，HCV病毒应答率(SVR)仅为47%~54%,而且还有部分病人不得不因其严重的副作用而停止用药。还有众多病人没药可用。因此,研究开发高效、低毒抗丙肝新药迫在眉睫。

艾滋病毒(HIV)是严重威胁人类健康的重大疾病。虽然已有药物用于减缓艾滋病人的痛苦,但大都疗效不高，毒副作用大,而且非常容易产生耐药性。因此,研究新药仍然是人类战胜严重疾病的重要领域。

国内外研究表明:五味子丙素及简化物具有较好的抗病毒作用，天然产物脱氧核酸DNA和核酸RNA单体核苷经修饰改性而得到的天然产物类药物，毒副作用较低。到目前为止,有70多个核苷类药物被广泛地用于治疗癌症、病毒等疾病。然而,仍然不能满足维护人类健康的需要,仍需研究开发出更好的新药,最理想的药物应该是可以治疗病毒,对人类健康会起到更为重要的作用。

制备过程

(1)、化合物2的合成2'-脱氧-2’-氟代-3’-0-苯甲酰基-4’-叠氨-5’-(3-氧苯甲酰基)-D-呋喃糖基)-尿嘧啶化合物1(100mg,0.19mmol)溶于15mL甲醇氨溶液中,在室温下搅拌2小时,TLC监测反应,待完成后,蒸出溶剂,粗产物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯),得到白色固体化合物2(54mg,90%)。

(2)、化合物3的合成将化合物2(100mg,0.35mmol)溶于20mL吡啶中，在0°C下分别滴加咪唑(71mg,1.0mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(79mg,0.53mmol),在该温度下继续搅拌，TLC监测,反应约需13小时，待反应完成后,减压蒸出溶剂，粗产物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得到白色固体化合物3(115mg，82%).

(3)、化合物5的合成将联苯双甲酯3(5g,12mmol),氢氧化钾(2.7g,48mmol)溶于50mL无水乙醇中，加热回流8小时后,冷至室温,用10%的盐酸调pH=1,产生的固体用布氏漏斗抽滤，收集滤饼，干燥得到白色固体化合物5(4.7g,99%).

(4)、化合物6的合成取化合物5(4.5g,11.5mmol)和乙酸酐(60mL,635mmol)加入烧瓶中,搭上回流装置,氮气保护，在140C下反应10小时,减压蒸出多余的乙酸酐和产生的乙酸，得到棕白色固体，向剩余物中加入无水甲苯20mL,蒸除甲苯后得到白色固体化合物6(3.7g,87%),直接用于下步反应。

(5)、化合物7的合成取化合物6(3.7g,10mmol),无水乙醇40mL,4-二甲氨基吡啶(10mg,0.07mmol)加入烧瓶中,搭上回流装置,在氮气保护下加热回流12小时，TLC监测(二氯甲烷:甲醇=10:1),待反应完成后，冷却,溶液用乙酸乙酯(3X20mL)萃取(3X20mL),合并有机相并用无水硫酸钠干燥，蒸干后得到白色固体化合物7(3.7g,95%).

(6)、化合物8的合成将化合物7(230mg,0.55mmo1),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(141mg,0.74mmo1)和4-二甲氨基吡啶(40mg,0.33mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中,在室温下搅拌1.5小时,然后向该体系中加入化合物3(147mg,0.37mmol),继续室温搅拌6小时，TLC监测，待反应完成后，该混合物以二氯甲烷萃取(3X10mL),有机相依次用饱和碳酸氢钠,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，蒸干后以硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=2:1),得到白色固体化合物8(144mg，49%)

 (7)、化合物9的合成将化合物8(144mg,0.18mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中，向该体系中加入四J基氟化铵(0.25mL,0.85mmol)和10滴冰醋酸,在室温下搅拌13小时，TLC监测,待反应完成后,蒸干溶剂，所得粗产物以硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得到白色固体化合物9(105mg,85%).

 (8)、化合物10的合成.将化合物8(145mg,0.18mmol),三氮唑(100mg,1.45mmol),吡啶(0.8mL)溶于20mL无水二氯甲烷中，冰浴下向该体系中缓慢加入三氯氧磷(0.05mL),在室温下搅拌24小时,然后将溶剂减压蒸出，向剩余固体中加入氨水和1,4-二氧六环,在室温下继续搅拌21小时，反应结束后加入乙酸乙酯萃取(3X10mL),合并有机相,无水硫酸钠干燥，蒸干后以薄层硅胶分离纯化(乙酸乙酯)得到白色固体化合物10(78mg,54%).

 (9)、化合物11的合成将化合物10(78mg,0.10mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中,向该体系中加入四丁基氟化铵(0.20mL,0.68mmol)和10滴冰醋酸,在室温下搅拌12小时，TLC监测，待反应完成后，蒸干溶剂,所得粗产物以薄层硅胶析分离纯化(乙酸乙酯),得到白色固体化合物11(27mg,40%).