替莫西林的应用

【背景及概述】^[1][2]

在耐药菌日益严重的今日，寻找一种对耐药的革兰阴性菌有效的新药是非常困难的。在过去的三十年里，没有一种拥有新作用机制、对耐药性的革兰阴性菌有效的药物提交上市，而这样的结果是非常令人失望的。为了应付目前的挑战，一些已被人遗忘地“老药”的使用结果却是令人鼓舞的，替莫西林就是一个很好的榜样。

替莫西林是由英国beecham制药公司开发的、于二十世纪80年代个上市的对多种β-内酰胺酶稳定的青霉素类抗生素。替莫西林是替卡西林在6α位引入了甲氧基的衍生物，由于甲氧基的存在，产生了较大的空间位阻，使得水分子无法向β-内酰胺环活性部位的进攻，避免了β-内酰胺环开环水解。

替莫西林具有良好的耐受性，与其它广泛使用的青霉素类抗生素相比，每日只需用药2次。替莫西林的分布体积在0.2左右，蛋白结合率在70%～80%之间；当剂量达到2g时，肾清除率可达到29.8ml/min，24h内尿中的回收率剂量为2g为68.1%。替莫西林注射后，在8h内，血药浓度仍可超过敏感菌MIC90的两倍以上，消除半衰期为4.5h。连续不断的滴注替莫西林，可以改善其药代动力学情况。

在水溶液中，替莫西林可以在几天时间内不发生降解，保持药物浓度在16mg/L以上。最近发现替莫西林的使用剂量可达到了每日6g，而不产生任何的不良反应，这些研究结果提示在使用过程中可以增加替莫西林的剂量。在确定不是铜绿假单胞菌感染的情况下，替莫西林代替碳青霉烯类抗生素，针对性治疗这类感染是完全可行的。替莫西林蕴藏着新的商机，它帮助临床医生们在面对复杂情况时，多获得一种选择。

【适应症】^[3]

替莫西林临床用于敏感G^-菌所致的尿路、呼吸道、胆道、软组织感染，以及败血症、腹膜炎、创口感染、脓肿、淋病等。

【规格】^[4]

注射剂：每支0.5、1g。

【用法用量】^[4]

肌注，成人一次0.5～1g，每日4次；静脉或静滴每日8～12g，分2～3次给予；重症者每日18～24g。儿童一日用量200～300mg/kg，婴儿一日用量225mg/kg，7日龄以下幼儿为每日150mg/kg，分次给予。

【药理作用】^[3]

替莫西林为耐β-内酰胺酶半合成青霉素，抗菌谱包括除绿脓杆菌外的G^-菌，尤其是对大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属和枸橼酸菌属等均有抑制作用。对β-内酰胺类抗生素耐药的肠杆菌属多数对本品仍敏感。

【药代动力学】^[4]

替莫西林肌肉注射后2h可达血药浓度峰值，静注1g的高峰血清浓度为243μg/kg。PBP为85%。t_1/2为4.5～5.4h，24h尿中排出量为给药量的81%。肾功能减退时将有积蓄现象，血清半衰期可延长至15～20h。

【不良反应】^[4]

偶见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。大剂量给药可出现神经系统反应。个别病人可见嗜中性粒细胞减少或转氨酶升高。少数病人出现瘙痒等。

【注意事项】^[4]

(1) 用前需做青霉素过敏试验，过敏者禁用。 

(2) 妊娠及哺乳期妇女、肾功能不全者慎用。 

【制备】^[1]

替莫西林临床应用其钠盐形式，制备方法如下：

一种替莫西林钠的制备方法，其特征在于：用替卡西林钠为起始原料与卤代试剂 在甲氧基碱条件下反应，淬灭、后处理、冻干得到替莫西林钠。具体包括如下步骤：

1）替卡西林钠加入溶剂A搅拌溶解，即得替卡西林钠溶液；

2）将甲氧基碱与溶剂B、投入干燥的反应瓶中，冷却到-30℃～-60℃，滴加上述替卡西林钠溶液与卤代试剂的混合液，滴毕于-30℃～-60℃反应2～5小时，淬灭、后处理、冻干得到替莫西林钠；其中化合物替莫西林钠的收率50%～65%，纯度大于95%。其合成路线如下：

【主要参考资料】

[1] 张颖；马海斌；刘鹏；高国锐；王学斌；马元新；孙晓斌；李洪爽；郑良文.替莫西林钠的制备方法 CN201410170590.2，申请日2014-04-26

[2] 汪令, 赵经伟, 贾爱琼. 替莫西林的临床应用进展[J]. 国外医药: 抗生素分册, 2012 (3): 128-130.

[3] 新全实用药物手册

[4] 常用新药手册