卡贝缩宫素的使用说明书

背景及概述^[1][2]

产后出血是产科临床常见的并发症之一，发病率占分娩总数的2％～3％，居我国孕产妇死亡的四大病因之首。绝大部分产后出血发生在产后2h内，主要原因为子宫收缩乏力。目前国内外有多种治疗产后宫缩乏力的药物及特殊术式，但产后出血的发病率和死亡率仍居高不下。因此，与治疗相比，采取更积极的预防措施来减少产后子宫收缩乏力的发生，是控制及降低产后出血的发病率和死亡率、提高产科医疗护理质量的关键。

对于阴道分娩的产妇，国内目前普遍采用产后肌注缩宫素促进子宫收缩，减少产后出血的发生。但我们发现具有宫缩乏力高危因素的群体，产后常规肌注催产素往往效果不佳，产后出血的发生率明显高于普通孕产妇，常常需要使用更多药物等特殊处理，使患者的创伤增大，且消耗医疗资源。卡贝缩宫素作为一种有效的促宫缩药物，目前已常规用于剖宫产术后宫缩乏力的预防和治疗

卡贝缩宫素(Carbetocin)是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素8肽类似物，其临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。

不论是静脉注射还是肌肉注射卡贝缩宫素后，子宫迅速收缩，可在2分钟内达到一明确强度。单剂量静脉注射卡贝缩宫素对子宫的活性作用可持续大约1个小时，因此足以预防刚生产后的产后出血。产后给予卡贝缩宫素后，在收缩的频率与幅度方面都比催产素为长。研究表明，当硬膜外或腰麻下剖腹产术后立即单剂量静脉给予卡贝缩宫素100μg，在预防子宫张力不足和减少产后出血方面，卡贝缩宫素明显优于安慰剂。在产后的早期给予卡贝缩宫素也可以促进子宫的恢复。

规格^[3]

注射液：100 μg。

用法用量^[3]

剖宫产术中胎儿娩出后单剂量100 μg(1 ml)，宫壁注射或静注，也可胎盘娩出前或娩出后给药。

应用^[3]

用于选择性硬膜外或腰麻下剖宫产术后，以预防子宫收缩乏力和产后出血。

药理作用 ^[3]

卡贝缩宫素是一种合成的具有激动剂性质的长效缩宫素九肽类似物，其与子宫平滑肌的缩宫素受体结合，引起子宫节律性收缩，增加其频率和张力，其活性作用比缩宫素更强，持续大约1小时，用于宫缩乏力所致的产后出血。

药代动力学^[4]

对非妊娠妇女静脉给予卡贝缩宫素400微克后，其分布和清除半衰期分别为5.5±1.6分钟和41±11.9分钟，说明这些参数没有剂量依赖性。卡贝缩宫素从体内（全身和肾脏）的清除和分布容积没有剂量依赖，但是Cmax和AUC_0-∞显示有随剂量增加而呈比例的变化。约0.7％的卡贝缩宫素以原型通过肾脏清除，说明它像催产素一样，主要由非肾脏途径清除。

不良反应 ^[4]

静脉用药后常发生恶心、腹痛、面红、呕吐、瘙痒、热感等。临床试验中观察到卡贝缩宫素的不良事件，其发生的形式和频率都与硬膜外或腰麻下进行剖腹产术后给予催产素时观察到的相同。静脉注射卡贝缩宫素后常发生（10％－40％）的是恶心、腹疼、瘙痒、面红、呕吐、热感、低血压、头痛和震颤。不常发生（1％－5％）的不良事件包括背疼、头晕、金属味、贫血、出汗、胸痛、呼吸困难、寒战、心动过速和焦虑。

注意事项[4]

1. 单剂量注射后在一些患者可能没有产生较好的子宫收缩，切记不能重复给药，可加用其他促进子宫收缩的药物。

2. 于催产素，卡贝缩宫素的作用时间长，由此而产生的子宫收缩就不能简单地通过终止给药而停止。所以在婴儿娩出前，不论任何原因都不能给予卡贝缩宫素，包括选择性或药物诱导的分娩。

3. 在妊娠期间不恰当地使用卡贝缩宫素，理论上可出现类似催产素过量时的症状，包括子宫过度刺激后出现强的（高张）和持续的（强直性）收缩、分娩过程骚乱、子宫破裂、宫颈和阴道的撕裂、产后出血、子宫－胎盘血流灌注降低和各种胎心减慢、胎儿供氧不足、高碳酸血症，甚至死亡。

4. 卡贝缩宫素不能用于对催产素和卡贝缩宫素过敏的患者。

5. 卡贝缩宫素不能用于有血管疾病的患者，特别是冠状动脉疾病，若用则必须非常的谨慎。

6. 卡贝缩宫素不能用于儿童。

药物相互作用^[4]

卡贝缩宫素的结构与催产素非常相近，因此类似药物的某些相互作用有可能发生。已报道，在骶管阻滞麻醉的同时预防性给予血管收缩剂后3-4小时给予催产素，有严重的高血压发生。环丙烷麻醉剂可以修饰催产素的心血管效应，因此可能产生不能预料的结果比如低血压。已注意到当催产素与环丙烷麻醉剂同时使用时，母亲发生了伴有异常房室节律的窦性心动过缓。

制备^[5]

卡贝缩宫素的制备方法，包括固相多肽合成法制备卡贝缩宫素树脂、卡贝缩 宫素树脂酸解得到卡贝缩宫素粗品、卡贝缩宫素粗品纯化得到卡贝缩宫素纯品，其中固 相多肽合成法制备卡贝缩宫素树脂的方法包括如下步骤：

1)以氨基树脂为起始树脂载体，依次接入卡贝缩宫素氨基酸序列中相对应的Fmoc- 保护氨基酸，得线形卡贝缩宫素树脂：Fmoc-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys((CH2)3COOR)-Pro-Leu-Gly-氨基树脂其中，Cys的Fmoc-保护氨基酸为Fmoc-Cys((CH2)3COOR)，结构为：

其中，R1～R4独立的为H或C1～C8烷基；

2)线形卡贝缩宫素树脂脱去侧链R：得到Fmoc-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys((CH2)3COOH)-Pro-Leu-Gly-氨基树脂；

3)脱去Fmoc保护得到：NH2-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys((CH2)3COOH)-Pro-Leu-Gly-氨基树脂；

4)环化反应得卡贝缩宫素树脂：

主要参考资料

[1] 徐玲, 陈新宇, 谭志红. 卡贝缩宫素预防和治疗产后出血的疗效[J]. 实用医学杂志, 2007, 23(18): 2940-2941.

[2] 吴丹霞, 张睿, 李丽华, 等. 卡贝缩宫素防治剖宫产术后出血的临床观察[D]. , 2009.

[3] 北京地区医疗机构处方集·西药分册

[4] 卡贝缩宫素注射液说明书

[5] CN201110151928.6 卡贝缩宫素的制备方法