苯肼盐酸盐的合成

背景

苯肼盐酸盐可用于染料工业用作染料中间以制造色酚AS-G；制药工业用作合成药物的原料；农药工业用作合成农药的中间体；分析化学中用作检验糖、醚、酮的特殊试剂。

合成^{【1】【2】}

1. 采用苯胺重氮还原酸析法  

先在反应锅中加入水、30%盐酸和苯胺，冷却到2℃，开始滴加亚硝酸钠溶液，控制反应温度为0—5℃，直至碘化钾淀粉试纸变蓝停止加料，再继续搅拌30min，制得重氮液进入还原工序。

先在还原锅中加入水、亚硫酸氢钠和30%液碱，升温至80℃，在pH值为6．2—6．7，反应温度为80—85℃条件下，加入上述重氮液，搅拌1．5h后，加入锌粉和硅藻土，再经搅拌、过滤，得到滤液即为磺化液，然后进入酸析工序。在酸析锅中加入上述磺化液和盐酸进行酸析，控制酸析温度在85—90℃，加料完毕，再搅拌10min，然后冷却到20℃以下，经过滤，滤饼即为苯肼盐酸盐。

其化学反应方程:

工艺流程：

2. 以对硝基氯苄为起始原料

对硝基氯苄( 化合物2) 为起始原料，经亚硫酸钠磺化、氯气氯代、四氢吡咯取代制得对硝基苯甲磺酰氯( 化合物3) ，经Fe2O3 － MgO 系催化剂水合肼还原制得化合物5，经重氮化、保险粉还原得目标产物( 化合物1) 。

合成路线图见下图：

（1）. 对硝基苯甲磺酰氯( 化合物3)

向亚硫酸钠( 14．0 g，0．11 mol) 和H2O( 45 mL) 溶液中在强烈搅拌下加入化合物2( 17．2 g，0．1 mol) 和甲醇( 30 mL) 溶液，加热回流2 h 后蒸馏出甲醇，加水(100 mL) ，用浓盐酸调pH 至2，冷冻至－5 ℃ ，缓慢通入氯气，薄层色谱( TLC) 法( 展开剂为正丁醇) 显示原料消耗完毕后过滤，水洗，石油醚洗涤，得浅黄色固体。干燥后固体可直接用于下步反应，甲苯重结晶，得黄色针状晶体化合物3( 21．1 g，89．3% ) ，熔点( mp) 90～91 ℃。

(2). 对硝基苯甲磺酰吡咯烷( 化合物4)

将化合物3 ( 13．2 g ，0．06 mol ) 在搅拌下加入二氯甲烷( 90 mL) 中，待其溶解后，冰浴冷却下用恒压滴液漏斗缓慢加入吡咯( 12． 5 g，0． 18 mol)，控制反应温度不超过12 ℃，加毕回到室温反应10 h，然后用水( 3 × 300 mL) 洗至中性，二氯甲烷萃取、合并有机相，干燥浓缩有机溶剂后得白色固体化合物4( 12．4 g，76．5% )。

(3). 4 － ( 吡咯烷－ 1 － 基磺酰甲基) 苯胺( 化合物5)

将Mg( NO3)2·6H2O( 25．6 g，0．1 mol ) 和Fe( NO3)3·9H2O(20．2 g，0．05 mol) 溶解于水( 80 mL) 中，在强力搅拌下滴加到2 mol / L NaOH 和0．1 mol /LNa2CO3(150 mL) 混合溶液中，升温到85 ℃保持2 h，过滤，去离子水洗涤，60 ℃干燥24 h，450 ℃焙烧2 h，自然降到室温制得Fe2O3 － MgO 系加氢催化剂，过筛，备用。

将化合物4( 13． 5 g，0． 05 mol) 加入由100 mL 异丙醇和50 mL四氢呋喃配制的混合液，加入前述方法制得的催化剂0． 40 g，在70 ℃ 搅拌、保持微沸腾下滴加80% 水合肼( 7．4 g，0．125 mol) ，30 min 滴加完后保持回流3 h，TLC 法( 展开剂为正己烷∶ 乙酸乙酯= l ∶ 1) 显示原料消耗完毕后，趁热过滤，催化剂用少量四氢呋喃洗涤，催化剂可以重复使用( 补加10% ，可以重复使用3 次) ，蒸馏溶剂后得到白色固体化合物5( 11． 0 g，92% )。

(4). 苯肼盐酸盐( 化合物1)

将化合物5( 12．0 g，0．05 mol) 加入到浓盐酸(100 mL) 和水(50 mL) 中，加热至45 ℃保持15 min，冰盐浴冷却至－5 ℃，恒压滴液漏斗滴加40% 亚硝酸钠( 3．80 g，0．055 mo1) 水溶液，同温搅拌1 h，得重氮化反应液，备用。

将保险粉(30 g，0．15 mol) ，水(100 mL)、氢氧化钠( 4 g，0．1 mol) ，四氢呋喃(10 mL) 溶解后冷却到0 ℃ ，将前述方法制得的重氮化反应液滴入保险粉溶液，保持反应温度在5 ℃以下，加完后1 h内回温至室温，加热至80 ℃ 保持1 h，过滤，加浓盐酸100 mL在80 ℃保持反应至无色，冰盐浴条件下冷却至0 ℃，析出黄色固体，搅拌25 min，抽滤，得黄色固体化合物1(10．0 g) ，收率为68．6% 。

包装贮运及危险特性^【1】

包装上应有明显的“有毒品”标志，属有机有毒品，危规编号84224。贮存于阴凉、通风、干燥的库房中，远离火种、热源，防止日晒、避免受热，应与氧化剂，酸类、食品添加剂分开存放。搬运时轻装轻卸，防止包装破损，按有毒化学物品规定贮运。

本品有毒，经常接触会损伤主要机能，引起慢性中毒，对眼、呼吸道及皮呋都能引起过敏作用。空气中最高允许浓度为55ppm，要求生产设备密闭，车间良好通风，工作人员穿戴好劳动防护用具。本晶易燃，遇明火能燃烧，加热分解时会放出有毒的氮化物气体，与氧化剂和二氧化铅均反应剧烈，失火时用泡沫，二氧化碳，千粉、砂土、雾状水灭火。

毒性^【3】

苯肼盐酸盐是合成油溶性呈色剂的主要中间体和制药的原料。关于苯肼盐酸盐的毒性作用已有部分报道。主要表现为对皮肤的致敏作用，可引起急性和慢性湿疹。对肝、肾、神经系统、血液系统也均有不同程度的损害，可引起溶血性贫血、高胆红质血症、尿胆素原、高铁血红蛋白和赫恩氏小体、肝肿大、肝功异常。轻者头痛、面色苍白、食欲减退，腹痛腹泻，重者头晕、呼吸急促、高铁血红蛋白症、溶血性贫血、血尿等。因此降低接触浓度，减少毒性反应，改革工艺流程，势在必行。

参考文献

[1] 陈松茂，化工产品实用手册 （三）,上海科学技术文献出版社，1990.10，第361页

[2] 夏克坚，( 吡咯烷－ 1 － 基磺酰甲基) 苯肼盐酸盐的制备，中国药业，2014.08，第35页

[3] 薛守贵，陈学诗，梁尚敏，现代临床医学研究与实践 辑,中国科学技术出版社,1993年04月第1版,第623页