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6-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备

发布日期:2020/10/26 11:48:35

背景及概述[1]

6-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯合成可用作医药化工合成中间体。如果吸入6-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯合成,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

制备 [1]

6-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯合成如下:

步骤1: 6-氯嘧啶-4-胺合成

将4,6-二氯嘧啶(20g,0.14mol)和NH 4 OH(200mL)的混合物在搅拌下于30℃加热15小时。通过过滤收集所得沉淀物,并将滤饼用水(100mL)洗涤。通过硅胶柱色谱法纯化得到的固体,用EtOAc洗脱,得到所需产物,为白色固体(14g,81%收率)。 LCMS(ESI)m / z:130.1 [M + H +]。

步骤2:6-乙烯基嘧啶-4-胺合成

6-氯嘧啶-4-胺(6.5g,0.050mol),4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(9.24g,0.060mol),四(三苯基膦)的混合物) - 将钯(0)(3.9g,0.0030mol)和碳酸钠(21g,0.20mol)的二恶烷(300mL)和H 2 O(30mL)在90℃和氮气下搅拌15小时。减压浓缩混合物,将残余物在EtOAc(400mL)和水(150mL)之间分配。分离有机层,用Na 2 SO 4干燥,并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物,用DCM / MeOH(20:1)洗脱,得到所需产物,为白色固体(4.8g,80%收率)。 LCMS(ESI)m / z:122.1 [M + H +]。

步骤3:6-乙烯基嘧啶-4-氨基-Boc合成。将6-乙烯基嘧啶-4-胺(3.6g,0.030mol)溶解在无水THF(50mL)中,并在5分钟内滴加六甲基二硅基胺钠的THF(2M,24mL)溶液。将反应在室温下搅拌10分钟,然后在10分钟内滴加二叔丁氧基二碳酸酯(10g,0.045mol)的THF(20mL)溶液。将反应搅拌3小时,然后用水(200mL)稀释,并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤,经MgSO 4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化重悬的残余物,用DCM / MeOH(50:1)洗脱,得到所需产物(5.9g,90%收率)。 LCMS(ESI)m / z:222.1 [M + H +]。

步骤4:6-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯合成。

在-78℃下向搅拌的6-乙烯基嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(4.4g,0.020mol)的MeOH(200mL)溶液中鼓泡O3 1小时。将N 2鼓泡通过混合物10分钟,然后滴加二甲基硫醚(1.24g,0.020mol)。加完后,减压除去溶剂,得到粗产物(4.6g,100%收率)。 LCMS(ESI)m / z:224.1 [M + H +]。

主要参考资料

[1] . HOFFMANN-LA ROCHE AG; BLENCH, Toby; ELLWOOD, Charles; GOODACRE, Simon; LAI, Yingjie; LIANG, Jun; MACLEOD, Calum; MAGNUSON, Steven; TSUI, Vickie; WILLIAMS, Karen; ZHANG, Birong Patent: WO2012/35039 A1, 2012 

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