他唑巴坦酸杂质2的制备

发布日期:2020/10/26 11:48:35

制备^[1]

他唑巴坦酸杂质2，即下图中的化合物7。

1：3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯(化合物3)的制备

以青霉烷酸二苯甲酯亚砜(化合物2)为原料，参照文献(Synthesis, 2005,3,442-446)的制备方法，用丙酮结晶得淡黄色固体粉末，收率95%。

2：2β-溴甲基-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯(化合物4)的制备

将步骤1中得到的固体物(化合物3)26g(0.05mol)溶入300mL二氯甲烷中，降温至0℃以下，加入33.5g(0.075mol)无水溴化铜，加完后在0~5℃搅拌反应10~12小时，取样TLC检测原料点消失，过滤，滤饼用50mL二氯甲烷淋洗，滤液分别用200mL水、200mL饱和碳酸氢钠、200mL水洗涤，得含有2β-溴甲基-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯(化合物4)的二氯甲烷溶液直接用于下步反应。

3：2β-溴甲基-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物5)的制备

将步骤2中得到的2β-溴甲基-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯(化合物4)二氯甲烷溶液加入30mL甲醇，降温至-5℃以下，滴加30mL50%双氧水/钨酸钠混合物，约30分钟滴完，并控温在0~5℃保温反应4小时，再升温至10~15℃保温反应4~6小时，取样TLC检测原料(化合物4)消失，加入200mL水，搅拌5分钟，静置分层，二氯甲烷料液层再用200mL 5%碳酸氢钠水溶液洗涤，得含有2β-溴甲基-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物5)的二氯甲烷溶液直接用于下步反应。

4：2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物6)的制备

将步骤3中得到的2β-溴甲基-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物5)二氯甲烷溶液加入60mL甲醇、30mL水和10.35g(0.15mol)1H-1,2,3-三氮唑，降温至5℃以下，加入26g阴离子树脂，控温5~10℃搅拌反应过夜(大于24小时)，取样TLC检测原料(化合物5)消失，过滤，滤液加入200mL水，静置分层，二氯甲烷料液层加入无水硫酸镁和活性炭脱水脱色处理，减压浓缩干，残留液加入60mL甲醇加热溶解，搅拌缓慢降温至0~5℃析晶，待大部分固体析出后继续降温至-10℃以下约4小时，过滤，并用冷甲醇淋洗滤饼，真空干燥得白色固体(化合物6)17g，收率82%(按化合物3计)；ESI(m/z)：450。

5：2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1,1-二氧化物(化合物7)的制备

将9g(0.02mol)2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1-氧化物(化合物6)溶于225mL二氯甲烷中，加入45mL冰醋酸，降温至0℃以下，分批加入3.8g(0.024mol)高锰酸钾，加毕后在5~10℃保温过夜(大于16小时)，取样HPLC检测反应完毕，过滤除掉不溶物，滤液加入200mL水搅拌5分钟，静置分层，再用200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷料液层加入无水硫酸镁和活性炭脱水脱色处理，减压浓缩剩下约50mL体积，搅拌下缓慢降温至0℃以下，析晶2小时，过滤，用少量二氯甲烷淋洗，真空烘干，得白色固体物(化合物7)8.85g，收率95%，熔点：201-206℃；ESI(m/z)：466。