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银杏内酯 B的多种药理作用

发布日期:2020/10/26 11:48:35

背景及概述[1][2]

我国自古以来就有银杏叶入药和食疗的记载,如《本草品汇精要》中提到,银杏叶“归肺经,能敛肺平喘,益心止痛”。随着国外20 世纪 70 年代初用银杏叶提取物(extract of Ginkgo biloba,E银杏内酯 B)治疗中枢外周血流紊乱和脑血管动脉粥样硬化的报导出现,其药用价值受到了更为广泛的关注银杏的化学成分复杂,银杏叶中已有报导的化学成分多达 180 种,其中主要活性成分为萜内酯化合物和黄酮类化合物。萜内酯类化合物包括银杏内酯 A、B、C、J 和 M,均为血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)拮抗剂,其中银杏内酯 B 的活性最强。银杏内酯 B(缩写为GB)是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂,可在临床上用于治疗血栓、急性胰腺炎和心血管疾病,还可用于转移性癌症的治疗。药效优于总内酯,价格也远高于总内酯。据报道,国际市场价格为 20 万美元/kg。银杏内酯 B 在银杏浸膏粉中含量只有 1%~2%,且与银杏内酯 A、C等结构相近,因此分离极为困难。银杏内酯 B 的分离属于精细分离,市场需求一定的数量,因此必须有规模化的精细分离技术与之适应。

结构

制备[2]

目前,银杏内酯 B 可以通过化学合成、植物组织培养、提取等 3 个途径获得。由于化学合成和植物组织培养均受到技术难度大、生产成本高等原因制约,目前 银杏内酯 B 来源以提取为主,主要从 E银杏内酯 B 通过分离获得。由于 E银杏内酯 B 中的银杏内酯类化合物各个单体结构非常相似,性质相近,用一般的方法难于将银杏内酯 B 单独分离出来。银杏内酯 B 的提取分离一般分为两步:

1) 银杏总内酯的提取与纯化:银杏叶功能活性成分一般可以通过水蒸汽蒸馏法、有机溶剂法、生物酶解法、超临界流体提取 法等方法来获取,其中有机溶剂法是国内外最广泛的方法。对于银杏总内酯的提取,一般是先将银杏叶粉碎后用乙醇提取回流 3 次,因为用索氏提取法获得的提取物比乙醇直接回流法的含量和收率高,故较多采用索氏提取法,提取液合并后减压回收乙醇,得到 E银杏内酯 B,当然也可以直接利用药厂生产的 E银杏内酯 B。然后将 E银杏内酯 B 置于索氏提取器内,用醋酸乙酯抽提,醋酸乙酯相用质量分数 1 % NaHCO3水溶液洗涤 数次,再用水洗至中性。收集有机相,回收溶剂至小体积,低温结晶,抽滤,无水乙醇洗涤,晶体用丙酮溶解,活性炭脱色,回收丙酮,得白色固体。即为银杏总内酯的混合物。当然也 以采取其他工艺,关键是能够达到提取和纯化银杏总内酯的目的即可。

2)利用树脂吸附洗脱法、柱层析法、色谱法等各种分离方法将 银杏内酯 B 从银杏总内酯中分离出来。树脂吸附性能的优劣是由其化学和物理结构决定的,树脂的极性和空间结构(主要指孔径、表面、孔容)是影响吸附性能的重要因素。研究人员利用大孔吸附树脂柱成功实现 银杏内酯 B 的分离。以 E银杏内酯 B 为原料,采用 DA201 型 大孔吸附树脂柱分离,乙醇水溶液梯度洗脱,乙醇水重结晶分别得到银杏内酯的 4 种单体:BB、GA、银杏内酯 B、GC,各种单体的纯度均达到 95 %以上,银杏内酯 B 提取率达到69.84 %。由于此工艺不采用有毒的有机溶剂,所得产品安全性更高。本工艺简便,采用有机试剂少,因此适用于中试及工业生产。

药理作用[3]

1. 防治缺血性损伤

1)防治脑缺血再灌注致神经细胞损伤

2)防治局灶性脑缺血损伤

3)防治心肌功能损伤与I-R 损伤

2. 保护肠道及肠黏膜

金黄色葡萄球菌分泌的葡萄球菌肠毒素B(SEB)是引起食 物中毒的主要原因之一,其可以通过小鼠腹腔膜诱导中性粒细胞,激活 c-纤维神经肽、脂肪 氧化酶或环氧代谢物、一氧化氮、组胺递质,诱发炎症,银杏内酯 B可以显著抑制 SEB 刺激巨噬细胞释放嗜中性粒细胞趋化蛋白,对肠道及腹腔起到保护作用。

3. 抗炎和免疫调节作用

炎性递质 PAF可促进花生四烯酸生成、氧自由基和弹性蛋白酶释放增加、细胞间黏附分子-1表达升高,并且与其他炎性递质、血管活性物质、细胞因子相互作用形成级联反应,使炎性信号扩大,从而加重对组织微循环的伤,导致多器官的功能损伤。银杏内酯 B通过识别和清除抗原,及对自身成分产生免疫耐受,维持内环境的定,起到抗炎及免疫调节作用。

4. 治疗偏头痛

原发性头痛是儿童和青少年最常见疾病之一,然而 银杏内酯 B在中枢神经系统对 抗 PAF谷氨酸传输的调解有援助作用。在患者有无先兆偏头痛的预防性治疗中,由于 银杏内酯 B耐受性好,以及能有效的预防治疗小儿原发性头痛并减少偏头痛发作 的频率,因此 银杏内酯 B被国际上认为是一个有前途治疗有无先兆偏头痛药物。

4. 治疗阿尔茨海默病(AD)

AD是一个复杂 的遗传性疾病,其致病机制是由于β-淀粉样蛋白(Aβ)积累触发的神经退行性疾病,其中一部分AD是通过脑谷氨酸 介导的兴奋性氨基酸引起。银杏内酯 B可以保护由于 Aβ 的积累导致磷酸化异常所致的神经细胞损伤。研究发现,银杏内酯 B可以抑制细胞凋亡,其神经保护作用可能与脑源性神经营养因子密切相关。银杏内酯 B能够抑制Aβ1-42诱导的人类神经母细胞瘤细胞凋亡、线粒体功能障碍和氨基末端激酶的激活,抑制细胞外信号调节激酶和信号通路以保护神经细胞。由此表明,PAF受体拮抗剂 银杏内酯 B可以治疗AD,保护神经细胞,抑制异常钙离子涌入,减少大脑中的有毒递质的含量,由此降低引发神经退行性疾病的危险。

5. 保护肝脏

银杏内酯 B可以抑制肝损伤,改善肝功能。研银杏内酯 B 诱导人体内多种肝药酶代谢和转运,通过激活外源性受体,调节肝脏的新陈代谢。

6. 抑制钙离子释放

银杏内酯 B呈剂量依赖性抑制诱导的细胞凋亡,并降低细胞内钙离子浓度,上调钙结合蛋白表达,对神经细胞起到一定 的保护作用。

7. 抗氧化损伤

氧化损伤极易导致心血管疾病的发生,在疾病治疗过程中引起的氧化损伤,可以给予外源性抗氧化剂或者激活体内的抗氧化机制,以减少氧自由基对组织 的损伤。抗氧化剂 银杏内酯 B可以有效地阻止EPV 诱导的内皮细胞通透性和线粒体功能障碍。在乙醇诱导的人肝癌细胞株细胞氧化损伤中,不同浓度的 银杏内酯 B 对细胞内活性氧 的抑制作用不同。另外研究发现,银杏内酯 B可以通过抑制氧化酶的表达,改善乙醇诱导的神经毒性产生,降低细胞毒性,减少 活性氧产生,抑制细胞凋亡。

主要参考资料

[1] 银杏叶中银杏内酯B的提取、分离与纯化研究

[2] 银杏内酯 B 提取分离技术的研究进展

[3] 银杏内酯B药理作用研究进展

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