异喹啉-5-磺酰氯的应用及制备

发布日期:2020/10/26 11:48:35

背景及概述^[1][2]

异喹啉-5-磺酰氯为无色液体，是合成盐酸法舒地尔的重要中间体。盐酸法舒地尔为RHO激酶抑制物，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性，扩张血管降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。目前合成异喹啉-5-磺酰氯仍采用传统的合成方式，以异喹啉为原料，经硫酸成盐，再与发烟硫酸反应生成5-异喹啉磺酸，最后再与氯化亚砜反应得到异喹啉-5-磺酰氯。然而，该方法路线较长，后处理过程繁琐，原料发烟硫酸，氯化亚砜属于强酸性物质，价格昂贵，且产生较多废酸污染环境，不适合工业化生产。

应用^[2-3]

异喹啉-5-磺酰氯是合成盐酸法舒地尔的重要中间体。盐酸法舒地尔是日本Asahi Kasei（旭化成）株式会社于上世纪80年代开发的异喹啉磺胺类药物，是一种蛋白激酶RHO抑制物（细胞内钙离子拮抗剂），通过阻断血管收缩过程的最后阶段，也即通过增加肌球蛋白氢链磷酸酶的活性，扩张血管（抑制血管痉挛），降低内皮细胞的张力发挥药效，从而改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血。其临床上主要用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉挛及引起的脑缺血症状，同时还可保护神经抗凋亡，促进神经再生。

制备方法之一是以高哌嗪和异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐为原料，用无水乙醇溶解高哌嗪；二氯甲烷溶解异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，并加入无水硫酸钠和固体碳酸氢钠，通过高哌嗪乙醇溶液与异喹啉-5-磺酰氯溶液反应，多次减压浓缩结晶，最后经过过滤、干燥制得高纯度盐酸法舒地尔。具体步骤为：S1.称量：按摩尔重量比为1:1.5～2的比例称取异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和高哌嗪；S2.异喹啉-5-磺酰氯溶液的制备：二氯甲烷溶液中加入溶液总体积10～50mg/ml无水硫酸钠，搅拌25～35min后加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，再加入固体碳酸氢钠进行碱化，至无气泡产生后过滤，所得液体冷却至温度≤10℃，备用；其中，所述二氯甲烷与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的重量比为5～20:1；S3.高哌嗪溶液的制备：用无水乙醇溶解高哌嗪，冷却至溶液温度≤10℃；所述无水乙醇与高哌嗪的重量比为5～20:1；S4.混合反应：将步骤S2所得异喹啉-5-磺酰氯溶液缓慢滴加至高哌嗪溶液中，保持反应温度≤10℃，搅拌反应1～5h后加入浓盐酸调节溶液pH为5.0～6.5，过滤，所得滤液用于下步操作，滤渣用于进一步回收高哌嗪。

所述回收高哌嗪的方法为：将滤渣用无水乙醇洗涤2～3次，于50～80℃下烘干；S5.一次减压浓缩：将步骤S4所得滤液减压蒸馏至固体，加固体体积为1～10倍的水溶解固体，过滤，收集滤液；S6.二次减压浓缩：将步骤S5收集到的滤液减压浓缩至滤液原体积的1/10～1/2，降温至10℃以下结晶，再用冰水洗涤过的滤饼过滤结晶液，所得固体为盐酸法舒地尔粗品；S7.精制：将盐酸法舒地尔粗品通过加入重量比为1～10倍的无水乙醇溶解，再加入溶液总体积0.1～2g/ml的活性炭，搅拌吸附25～35min，过滤脱碳，收集滤液，滤液降温至10 ℃以下结晶，再次过滤，所得固体在40～90℃下真空干燥，制得高纯度盐酸法舒地尔。