美洛西林钠的药理作用及应用

背景及概述^[1][2]

美洛西林钠为半合成青霉素类抗生素，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及 对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用。对大肠埃希菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌属以及不动杆菌属等的抗菌活性强于羧苄西林、氨苄西林；对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性强于羧苄西林和磺苄西林；对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌的抗菌活性与羧苄西林相似，而对粪链球菌的抗菌活性比羧苄西林、磺苄西林优越。对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌具有较好抗菌作用。本品体外试验表明其对细菌所产生的(内酰胺酶不稳定。本品与庆大霉素、卡那霉素等氨基糖苷类抗生素联合应用有显著协同作用。适用于大肠埃希菌、肠杆菌属、变形杆菌等革兰阴性杆菌中敏感菌株所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、妇科和生殖器官等感染，如败血症、化脓性脑膜炎、腹膜炎、骨髓炎、皮肤及软组织感染及眼、耳、鼻、喉科感染。注射用美洛西林钠粉针剂已广泛应用于临床，是目前应用最广泛的抗生素药物之一，其制剂都是由美洛西林钠原料经无菌分装制得。

用法用量^[3]

静注或静滴：每次2～5g，6～8h 1次，肾功能不全患者给药间隔为12h；也可用于 肌注，每次剂量不得超过2g。儿童肌注剂量为75mg/kg，一日2次，对早产儿和新生儿要延长 输注时间。

静注：2～5g 溶于0.9%氯化钠或25%葡萄糖注射液20～50mL；静滴：1g 溶解于注 射用水4mL，稀释于5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液50～100mL。溶解后置于冷处宜于24h 内用毕。水溶液在pH4.5以下会有沉淀；pH8以上效价降低。

用药时需严格掌握静注时间，低剂量时，注射时间为2～4min；5g 剂量时，注射时 间为15～20min。早产儿、新生儿需相应延长注射时间。

药理作用及应用 ^[3]

对G-杆菌的抗菌作用较强。适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌所致呼吸道 感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等。

药代动力学^[4]

成人静脉注射本品1g、2g后15分钟平均血药浓度分别为53.4mg/ml、152mg/ml，1小时后分别为12.8mg/ml、47.8mg/ml，6小时后已无法测得血药浓度，血消除半衰期(t1/2b )分别为39分钟、45分钟，6小时后给药量的42.5%、57.9%由尿中排泄。

1小时内静脉滴注2g，滴注结束时血药浓度为86.5mg/ml，1小时后为28.3mg/ml，血消除半衰期(t1/2b )为40分钟。本品在胆汁中浓度极高，1小时内滴注2g，最高可达248～1070mg/ml，6小时后仍保持63.5～300mg/ml，胆汁排泄率为1.65%～7.0%。

本品到达脑脊液的渗透率为17%～25%，蛋白结合率为42%，尿排泄率为50%～55%，胆汁消除率变化较大，从0.05%～25%（与患者肝功能有关）。其生物半衰期约为1小时，肌注约为1.5小时，小于7天的新生儿约为4.3小时。

在新生儿静滴100mg/kg后，血药浓度的降低较缓慢，5小时后尚可检出。在小儿脑膜炎病例中，脑脊液内药物浓度最高可达23mg/ml。小儿脓胸，在静脉滴注100mg/kg后，胸水中最高浓度达到6.3mg/ml，而且持续时间很长。

妊娠妇女静脉滴注1～2g，1～2小时后27%～34%转移至脐带血中，羊水中药物浓度约为10mg/ml。

不良反应^[3]

常见有皮疹、荨麻疹、药物热、嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胞减少。

药物相互作用^[4]

1．氯霉素、红霉素、四环素类等抗生素和磺胺药等抑菌剂可干扰本品的杀菌活性，不宜与本品合用，尤其是在治疗脑膜炎或急需杀菌剂的严重感染时。

2．丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少本品自肾脏排泄，因此与本品合用时使其血药浓度增高，排泄时间延长，毒性也可能增加。

3．本品与重金属，特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌，因后者可破坏其氧化噻唑环。由锌化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影响其活力。也可为氧化剂、还原剂或羟基化合物灭活。

4．本品静脉输液加入头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪、异丙嗪、维生素B族、维生素C等后将出现混浊。

5．避免与酸碱性较强的药物配伍，pH4.5以下会有沉淀发生，pH4.0以下及pH8.0以上效价下降较快。

6．本品可加强华法林的作用。

7．与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用，但混合后，两者的抗菌活性明显减弱，因此两药不能置同一容器内给药。

注意事项^[3，5]

1. 对本品或青霉素过敏者禁用。对头孢菌素类过敏，严重肝肾功能不全，凝血功能 异常，有哮喘、湿疹、花粉症、荨麻疹等过敏性病史，严重电解质紊乱的患者慎用。

2. 尽量单独使用，避免与酸、碱性较强的药物配伍，pH4.5以下会有沉淀发生，pH4.0以下，pH8.0以上效价下降较快。

3. 孕妇一般避免应用，十分必要时应慎用。

制备^[2]

1）1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(2)的合成

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和玻璃温度计的500 mL 四口烧瓶中，加入28g 2-咪唑烷酮和100 mL 无水四氢呋喃，开启搅拌，使混合均匀。然后在常温、剧烈搅拌下慢慢滴加30 mL 甲磺酰氯。加毕后升温至40~50℃，搅拌30 min 后缓慢滴加50 mL 三乙胺，加毕后在40~50℃下保温3小时。真空蒸馏回收四氢呋喃，残余物用氯仿洗涤，乙醇重结晶，烘干后得1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮32.8 g，收率60%，熔点：190~192℃。

2） 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(3)的合成

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL 四口烧瓶中，加入18g 1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮和100mL 无水1，4-二氧六环，开启搅拌，使混合均匀。然后在常温、剧烈搅拌下慢慢滴加含13g TCF 的1，4-二氧六环溶液20 mL，加毕后升温至60~65℃保温3 小时。真空蒸馏回收1，4-二氧六环，残余物用丙酮加热溶解脱色后热过滤，滤液冷却结晶，真空干燥后得1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮18.6g，收率75%，熔点：176~178℃。

3）D-a-(3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮-1-甲酰胺基)苯乙酸(5)的合成

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500mL 四口烧瓶中，加入11.6g D-苯基甘氨酸和100mL 50%的1， 4-二氧六环水溶液，开启搅拌，使混合均匀。滴加足够量的2mol×L-1 的氢氧化钠溶液使其溶解，并用2mol×L-1 的盐酸溶液将pH 值调节到7.5，然后在冰浴下分批加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮， 加入过程中始终保持反应体系的pH 值为7.5(2mol×L-1 的氢氧化钠溶液调节)。加毕后撤除冰浴，继续搅拌10min 并加入35mL 水，将反应液浓缩为原体积的一半，用40mL 乙酸乙酯萃取，滤出滤液中未反应的D-苯基甘氨酸，经酸化后再用30mL 乙酸乙酯萃取，合并有机相、水洗、无水MgSO4 干燥、过滤、蒸除乙酸乙酯后，残余物用丙酮和硝基甲烷的混合溶剂重结晶，干燥后得

D-a-(3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮-1-甲酰胺基)苯乙酸9.8g，收率56%，熔250~251℃。

4）D-a-(3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮-1-甲酰胺基)苯基青霉素酸钠(7)的合成

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500 mL 四口烧瓶中，加入6.8 g D-a-(3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮-1-甲酰胺基)苯乙酸和40mL 二氯甲烷和少量四氢呋喃，冷却至-40℃后剧烈搅拌下加入2.0 g N-甲基吗啉，加毕后迅速加入-40℃含氯化四甲基甲脒3.75 g 的二氯甲烷溶液15 mL，继续搅拌5 min 后，与含4.7 g 6-氨基青霉素酸的30mL 80%的四氢呋喃水溶液混合，滴加N-甲基吗啉保

证反应体系的pH 值为2.5，搅拌30 min 后加入40mL 水，将pH 值调到7。在旋转蒸发仪上蒸除二氯甲烷和四氢呋喃后，残余液用50mL 乙酸乙酯萃取，水层酸化后用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水MgSO4 干燥、过滤，滤液中加入含1mmol 2-乙基己酸钠的乙醚溶液20mL，真空蒸除溶剂后，将残余物溶解在少量的甲醇中，然后加入10 倍量的绝对乙醚震荡、过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥后得D-a-(3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮-1-甲酰胺基)苯基青霉素酸钠9.6g，收率86%

主要参考资料

[1] CN200810097538.3 一种高纯度美洛西林钠及其粉针生产方法

[2] 美洛西林钠的合成

[3] 400种注射剂安全应用与配伍

[4] 注射用美洛西林钠说明书

[5] 全科医生药物手册