新康唑的制备方法

背景及概述^[1]

新康唑为酮康唑（II）的衍生物，化学名为：顺式‑4‑[4‑[[2‑(2,4‑二氯苯基)‑2‑(1H‑咪唑‑1‑基甲基)‑1,3‑二氧戊环‑4‑基]甲氧基]苯基]‑1‑哌嗪羧酸乙酯（I），结构式如下：

新康唑与传统的咪唑类抗菌产品酮康唑一样，是一种咪唑类新型广谱抗真菌产品，可抑制真菌麦角甾醇生物合成，并改变细胞膜其它脂类化合物的组成。对念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌以及球孢子菌等均有拮抗作用，但与酮康唑相比，后者不能用于个人护理品中，而新康唑水溶性比酮康唑好，适合个人护理品领域使用，已列入欧洲个人护理品使用范围，市场前景非常广阔。

制备^[1]

新康唑与传统的咪唑类抗菌产品酮康唑一样，是一种咪唑类新型广谱抗真菌产品，可抑制真菌麦角甾醇生物合成，并改变细胞膜其它脂类化合物的组成。对念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌以及球孢子菌等均有拮抗作用，但与酮康唑相比，后者不能用于个人护理品中，而新康唑水溶性比酮康唑好，适合个人护理品领域使用，已列入欧洲个人护理品使用范围，市场前景非常广阔。

新康唑的合成，在美国专利US4335125中，以顺‑[2‑(2,4‑二氯苯基)‑2‑(1H‑咪唑‑1‑基甲基)‑1,3‑二氧戊环‑4‑基] 甲醇对甲苯磺酸酯（Ⅲ，活性酯型式）为原料，与4‑(4‑羟基苯基)‑1‑哌嗪羧酸乙酯（IV）缩合而得，具体如下：

在US4335125中，新康唑用2‑甲基‑2‑戊酮重结晶，得到的新康唑熔点为112.2℃，在世界专利WO93/18743中，新康唑合成是以酮康唑为起始原料，经水解、酰化后，精制及转晶型得到I型新康唑，具体如下：

其提纯是用2‑甲基‑2‑戊酮结晶，反应与结晶收率为84.9%，后用丙酮转型至I型，转型的收率为82.1%，得到I型的总收率69.7%，I型的新康唑熔点127.6℃。

在WO93/18743中，还提及了新康唑的I型和II型性状，高熔点的I型的DSC峰在127.6℃，而低熔点的II型的DSC峰在110.9℃，I型比II型更稳定，优先用于人体用的化妆品中。在上述两专利中，重结晶都用到2‑甲基‑2‑戊酮，不但价格高、不经济，且酮类化学品残留在产品中，对人体健康不利的。在中国专利公开说明书CN101665490A中，提到用乙酸乙酯重结晶，重结晶收率69.8%~84.5%，用到乙酸乙酯有机物重结晶，但收率不高，且未提到产品的熔点。

CN201210075893.7提供一种新康唑提纯新方法。技术方案步骤如下：

步骤(1).用水和低链烷烃醇的混合溶液，在温度为5085℃下溶解新康唑粗品，混合溶液中水和低链烷烃醇的比例为3/71/19；

所述的步骤(1)中的低链烷烃醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；所述的水和低链烷烃醇的混合溶液与新康唑粗品的的重量比为10/12/1；

步骤(2).在溶解了新康唑粗品的混合溶液中，添加活性炭脱色，过滤除碳后，冷却到‑515℃结晶；然后再次过滤并干燥，获得的新康唑精品含量在99.0%以上，HPLC纯度在99.5%以上，熔点在127.6~130℃之间。

本发明有益效果如下：

用本发明提纯新康唑，方法简洁、成本低廉、提纯后获得的产品纯度在99.5%以上，含量在99.0%以上，熔点127.6‑130℃，得到的产品的稳定性好，且反应总摩尔收率在89~91%。

具体纯化操作举例如下：

步骤(1).在反应釜中，投入100KG酮康唑和110KG的10%盐酸，在85℃下反应20小时，冷却至室温；然后加入400L的甲苯，再缓慢加入96.5KG的50%氢氧化钠溶液，析出结晶固体，离心，用40KG水洗涤滤并，甩干，烘干，得92.1KG水解物，HPLC纯度99.5%以上，收率100%。

步骤(2).将步骤(1)得到的92.1KG水解物投入反应釜中，再投入520KG二氯甲烷和36KG碳酸钾，室温下滴加25KG氯甲酸乙酯，然后搅拌反应3小时，加水300KG，分层取有机相，减压蒸馏回收二氯甲烷至干，得新康唑粗品。

步骤(3).将获得的新康唑粗品，加入400KG水‑乙醇混合溶液中（重量比25：75），加热到75℃溶清，加碳过滤后，冷却，结晶，过滤，抽干，烘干，得95.6KG新康唑，HPLC纯度99.6%，化学滴定含量99.4%，熔点127.6~128.5℃，总收率90.5%。

主要参考资料

[1] CN201210075893.7 新康唑提纯新方法