哌唑嗪的应用与制备

背景及概述^[1][2]

哌唑嗪( Prazosin hy drochloride) 是由美国辉瑞( Psizer ) 公司推出的一种结构全新的扩血管降压药(商品名为Minipress)，于1976年应用于临床。1978年在世界卫生组织召开的高血压专家座谈会上，哌唑嗪曾作为一种降压新药被推荐。国内首先由上海第六制药厂试制成功，1981年开始在临床应用。然而，由于近年来许多新的降压药，如血管转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂等问世，哌唑嗪的应用已逐渐减少。

我们认为，哌唑嗪不同于传统的血管扩张药，它具有扩张血管、降低血压的同时不伴有反射性地兴奋交感神经而加快心率，不刺激肾素释放甚至降低血浆肾素活性的特点，临床上对不同等级的高血压、心力衰竭等均有良好疗效。此外，随着对其药理作用的深入研究，发现本品对变异型心绞痛、高脂血症、前列腺肥大及雷诺氏现象等也有较好的疗效，故应进一步研究，以扩大其应用领域。

应用^[2]

1.控制高血压

单用哌唑嗪对各期高血压均有一定疗效，与其它降压药联合应用(如噻嗪类利尿剂、β 受体阻滞剂等) 也可产生满意的疗效。在高血压治疗中，哌唑嗪不会产生像直接扩血管药引起的心率加快、血管性头痛和面部潮红等副作用； 也不会产生像β 受体阻滞剂所引起的心率减慢和心输出量减少，更不会像利尿剂引起的低血钾等。哌唑嗪特别适用于长期降压治疗的高血压患者。哌唑嗪不影响肾小球滤过率和肾血流量，故对于有肾功能不全的高血压患者亦可安全使用。哌唑嗪对脂肪、糖等代谢均无影响，所以哌唑嗪也适用于伴有糖尿病、痛风或高脂血症的高血压患者。治疗高血压的一般首剂剂量为0. 5～ 1mg，无不良反应者，在4～ 6小时后或第二天开始逐步递增剂量，直至出现合适的降压反应。正常剂量3～9mg /日，一日3次给药。由于此药具有与剂量相关的作用坪值( Platea u)，正常超过20mg /日的剂量不再增加疗效。

2.慢性充血性心力衰竭

慢性心衰的主要血液动力学特点是心输出量减少以及全身静脉压和肺静脉压的升高，用扩张小动脉的肼苯哒嗪能明显增加心输出量，但降低静脉压的作用很小。硝酸酯类主要扩张小静脉，能明显降低静脉压和左室舒张末期压，但心输出量增加不明显。哌唑嗪对小动脉和小静脉均有明显扩张作用，降低周围血管阻力，降低回心血量，降低左室充盈压及肺循环阻力，降低心脏前后负荷及耗氧量，增加心输出量，从而使充血性心衰患者的血液动力学得到明显的改善。

哌唑嗪可单独使用，亦可与洋地黄、利尿剂合用，哌唑嗪的疗效与硝普钠近似，但硝普钠需静脉给药，停药后作用迅速消失，而哌唑嗪可口服，一次剂量的作用可维持6h，因此更适合于治疗慢性顽固性心衰，特别是急性心肌梗塞后的心衰。开始剂量1mg，每日2～ 3次，以后逐渐增加到3～ 9mg /日，即可取得良好疗效。

3）嗜铬细胞瘤

哌唑嗪可直接阻滞去甲肾上腺素与α1 受体的结合，因此，可用于嗜铬细胞瘤患者术前准备或用于无法手术的病例，也可用哌唑嗪作诊断性试验。口服0. 5～ 1mg，2小时后血压明显下降者应进一步证实诊断，术前准备或治疗用药：6～ 10mg /日，分次口服，多能充分控制血压。

4）变异型心绞痛

这种心绞痛主要是冠状动脉痉挛引起的。哌唑嗪对富含α受体的冠状动脉有强大的扩张作用，其与α1 受体的亲和力约为钙拮抗剂的1万倍，因此，可用于心绞痛的治疗，且对使用硝酸酯类和钙拮抗剂无效的难治性变异型心绞痛有效。一般8～ 30mg /日，从小剂量开始，逐渐加量，必要时可与小剂量消心痛或心痛定合用。

5）高脂血症

与利尿剂和β 受体阻滞剂不同，哌唑嗪对脂质代谢无不良影响。高血压患者口服哌唑嗪可以降低血清甘油三酯、胆固醇及低密度脂蛋白，并能增高高密度脂蛋白。其作用机理，有人认为哌唑嗪直接阻断α受体，激活血浆脂蛋白脂肪酶及卵磷脂-胆固醇酰基转移酶的活性，前者可促进甘油三酯的水解，后者则能促进胆固醇酯化，使高密度脂蛋白合成增加，从而改善血脂水平。哌唑嗪可以单独使用，亦可与其它对血脂有不良影响的药物(如噻嗪类利尿剂、β 受体阻滞剂)合用，来克服这些药物的缺点。

6）雷诺氏现象

大多数雷诺氏现象的患者应用较小剂量(口服1mg，每日2～ 3次) 后，其发作频率和发作持续时间均明显减少。标准冷冻试验时，手指皮肤温度与血流量较治疗前也有明显改善。

7）前列腺肥大

良性前列腺肥大可引起尿排出受阻(尿潴留)。刺激前列腺的α受体增加前列腺与前列腺被膜平滑肌的能力可使尿流受阻症加重。应用哌唑嗪阻滞α1 受体可缓解尿频，使尿流速增加，减轻尿潴留，适用于不宜手术治疗的前列腺肥大患者。此外，老年人在较大手术前应用，也可预防术后尿潴留发生。

药理作用 ^[2]

哌唑嗪能扩张血管，降低外周血管阻力，使血压下降。降低血压的同时不伴有反射性地兴奋交感神经，不引起心率加快(大剂量除外) 和肾素释放。哌唑嗪扩血管机制有两个方面。

1）选择性地阻断α1 受体：肾上腺素能α受体可分为两种亚型，一种是α1-受体，位于血管突触后膜上，兴奋时使血管收缩；另一种为α2 -受体，主要位于交感神经末梢的突触前膜上，该受体兴奋时去甲肾上腺素释放减少，反之该受体阻滞时去甲肾上腺素释放增多。哌唑嗪能选择性阻断突触后膜的α1-受体，而对

突触前膜的α2-受体几乎没有作用。

2）直接扩张血管：哌唑嗪抑制血管组织中的磷酸二酯酶，从而增加细胞内环磷酸腺苷( CAM P) 的含量，而CAM P则是松弛血管平滑肌的一种介质，故能发挥扩血管作用。哌唑嗪使血浆肾素降低或无影响，这可能与本品增加肾小球血流量及滤过率有关。

注意事项^[3]

(1) 初服时可有恶心、眩晕、头痛、嗜睡、心悸、体位性低血压，称为“首剂现象”可于睡前服用或自0.5mg开始服用以避免之。

(2) 严重心脏病、精神病患者慎用。

(3) 过敏者忌用。

制备 ^[1]

步骤1：4- 氨基-6，7- 二甲氧基-2- 哌嗪基喹唑啉(2)的合成

将无水哌嗪(25.8 g，300 mmol) 加至无水乙醇(600 ml) 中，氮气保护下室温搅拌，45 min 内滴加48％氢溴酸(36 ml，300 mmol)，控温约35 ℃。加热至65 ℃，1.5 h 内分批加入4- 氨基-2- 氯-6，7- 二甲氧基喹唑啉(35.9 g，150mmol)，加热回流24 h。冷却后过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥后经硅胶柱色谱[ 洗脱剂：二氯甲烷- 甲醇( 4 ∶ 1) ] 分离，得白色固体2(27.3 g，63％ )，mp 228 ～ 230 ℃ (文献[10] ：230 ～ 232 ℃ )。纯度98.7％

步骤2：哌唑嗪制备

在250 ml 三颈瓶中加入二氯甲烷(120 ml) 和3(5.27 g，30 mmol)，冰浴条件下搅拌加入4(10.2 ml，45 mmol)，反应40 min 至产生白色悬浮物5c。滴入6c(5.40 g，30 mmol) 的二氯甲烷(60 ml)溶液，室温搅拌反应1 h 至溶液澄清得7c。加入2(8.67 g，30 mmol)，室温搅拌反应15 min，TLC显示反应完毕后分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(60 ml×3) 洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂：二氯甲烷- 甲醇(10 ∶1) ] 分离，得白色固体哌唑嗪1c(86.4％)。

主要参考资料

[1] 多沙唑嗪、特拉唑嗪及哌唑嗪的高效合成

[2] 哌唑嗪的药理与临床应用

[3]  全科医生药物手册