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2,6-二氯嘌呤的应用

发布日期:2019/12/31 8:22:47

背景及概述[1][2]

2,6-二氯嘌呤是抗病毒药,也是重要的医药中间体,可合成2,6-二氯嘌呤核苷、氟达拉宾及2-氯-6-氨基嘌呤等核苷类产品。

2,6-二氯嘌呤主要有以下合成方法:① 次黄嘌呤1-N-氧化物用三氯氧磷氯化直接得2,6-二氯嘌呤,但次黄嘌呤1-N-氧化物是很难获得的原料。② 2,6-二氯-4,5-二氨基嘧啶与原甲酸三乙酯反应得2,6-二氯嘌呤,不足之处是氯原子在高温、酸性条件下极容易水解,而且收率不高。③ 2-氨基-6-氯嘌呤以浓盐酸作溶剂,在氯化亚铜催化下发生重氮化反应生成2,6-二氯嘌呤,该工艺收率较高,不足之处是产品中的重金属容易超标,并且难以除去。④ 以浓盐酸-甲醇作溶剂,2,6-二巯基嘌呤与氯气反应,反应完毕于极低的温度下(干冰-丙酮浴)用液氨中和得2,6-二氯嘌呤。另外,用基嘌呤也可合成2,6-二氯嘌呤,但收率只有47 %。

应用[3]

2,6-二氯嘌呤是抗病毒药,也是重要的医药中间体,可合成2,6-二氯嘌呤核苷、氟达拉宾及2-氯-6-氨基嘌呤等核苷类产品。其应用举例如下:化学合成法生产2,6-二氯嘌呤核苷。2,6-二氯嘌呤核苷(2,6-dichloropurine riboside)自身是一种良好的抗肿瘤药物,它还是抗菌、抗病毒、抗肿瘤药物的良好的中间体。例如以2,6-二氯嘌呤核苷为原料而生产的2-氯腺苷,2-氨基-6-氯嘌呤核苷等均具有很好的药用价值。

近年的研究表明:2-氯腺苷具有抗癫痫和强效扩张冠脉的作用,可用于治疗心绞痛、心肌梗塞、冠脉功能不全、动脉硬化、原发高血压、脑血管障碍、中风后遗症以及进行性心肌萎缩等症。Takuma;JamesA等人的研究表明:2-氨-6-氯嘌呤核苷具有抑制感染,抑制艾滋病毒HIV的DNA合成的功能,并且对作用细胞本身没有影响,疗效 比2′-3′-双脱氧鸟苷,2′,3′-双脱氧肌苷还要好。2,6-二氯嘌呤核 苷在生产和科研中都发挥着重要作用,随着对核苷类物质的研究的深入,它还会显示更新的用途。

目前,2,6-二氯嘌呤核苷的市场需求量正在逐渐增加,但由于工艺技术的瓶颈问题,使得2,6-二氯嘌呤核苷的生产量远远不能满足市场的需求,且价格昂贵。找到一条能降低生产成本,可操作性强,且又可以工业化生产的工艺迫在眉睫。

以加入2,6-二氯嘌呤合成的技术方案有以下步骤:1)将β-1,2,3,5-四乙酰基呋喃核糖和有机溶剂放入反应釜中,搅拌下分批加入2,6-二氯嘌呤和磷酸酚酯类化合物催化剂,搅拌下加热至回流,反应完成后,真空将溶剂与反应生成的乙酸移出,真空抽干得到2,6-二氯-9-(β-D-2′,3′,5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤;2)将上述2,6-二氯-9-(β-D-2′,3′,5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤和甲醇放入反应釜中,在0-5℃条件下滴加浓盐酸并保持此温度反应完全,在此温度下加固体碱调pH=6.5-7.5,减压抽滤,浓缩至干得到2,6-二氯嘌呤核苷。

制备 [2,4-5]

以氰乙酸甲酯为起始原料,经6 步反应合成了2,6-二氯嘌呤,产品质量符合使用要求,收率较高,适合工业化生产。该工艺投入生产后,不仅能满足国内对2,6-二氯嘌呤的市场需求,而且将有力推动其下游产品—核苷的开发,其反应式如图所示。

1) 在1 000 mL 三口烧瓶中加入硫脲86. 6g (0. 563 mo l)、甲醇300 mL 和甲醇钠60. 8 g(1. 126 mol),升温至回流,慢慢滴加氰乙酸甲酯100 g(1. 0 mol),滴加时间约为2 h,滴加完毕,继续加热回流3 h,然后常压———减压蒸馏回收甲醇至干。待冷却至室温后加水500 mL,并转入5 000 mL 烧杯中,加水至3 000 mL,得2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶钠盐水溶液,用于亚硝化反应。

2) 将上述水溶液冷却至≤0 ℃后,加入亚硝酸钠85. 8 g (1. 24 mol),慢慢滴加稀盐酸(V(36 %浓盐酸) ∶V(水) =1 ∶1),控制滴加速度,保证内温为0 ~ - 5 ℃,至反应液的pH =1 ~ 1. 5时停止滴加稀盐酸,滴加完毕控温0 ~ - 5 ℃继续搅拌3 h 。反应完毕用氢氧化钠溶液调pH =6 ~7,直接用于下一步的还原反应。

3) 向亚硝化反应液中一次性加入保险粉446g ( 2. 307 mol ),加完后升温至80 ~90 ℃ 反应0. 5 h,然后滴加稀硫酸(V (98 %浓硫酸)∶V(水)=1 ∶1)调pH =1 ~ 1. 5,冷却至室温,抽滤,用少量水洗涤滤饼,滤饼直接用于闭环反应。

4) 在1 000 mL 三口烧瓶中加入2-巯基-4,5-二氨基-6-羟基嘧啶全量及甲酰胺712 g (15. 8mol),控温155 ~ 160 ℃,保温10 h,冷却过夜,析晶,抽滤,得滤饼和滤液,滤液经干燥处理后回收套用,滤饼用少量水洗涤后于80 ℃以下烘干,得淡黄色的2-巯基-6-羟基嘌呤80. 6 g,4 步收率为48 %(以氰乙酸甲酯计)。

5) 在2 000 mL 四口烧瓶中加入吡啶962 g(12. 18 mol)、2-巯基-6-羟基嘌呤80. 6 g,分批加五硫化二磷230 g(0. 85 mo l),加料完毕继续搅拌几分钟,然后升温至回流,保温10 h 。反应完毕常压—减压回收吡啶至干,然后冷却至室温,慢慢滴加质量分数为10 %的氢氧化钠溶液,调pH 至强碱性,加活性炭并升温至60 ~ 70 ℃保温脱色0. 5 h,趁热抽滤,向滤液中滴加稀盐酸(V(36 %浓盐酸)∶V(水)=1 ∶1)调pH =4 ~ 5,析出淡黄色沉淀,抽滤,滤饼用水洗涤,80 ~ 85 ℃烘干得2,6-二巯基嘌呤83. 9 g,收率为95 %。

6) 在1 000 mL 烧瓶中加入2,6-二巯基嘌呤83. 9 g,浓盐酸420 mL,二氯甲烷42 mL,冰盐浴冷却至0 ℃,慢慢通入氯气,控制氯气通入速度,保证内温≤10 ℃,通氯气至反应液能漂白pH试纸。直接抽滤,滤饼用甲醇重结晶,并用活性炭脱色,得2,6-二氯嘌呤60. 5 g,收率为70. 1 %。

主要参考资料

[1] 李叶青,陆明,& 吕春绪. (2006). 2,6-二氯嘌呤的合成. 合肥工業大學學報 (自然科學版),29(6),680-682.

[2] 陈文华. "2,6-二氯嘌呤的合成." 常州工程职业技术学院学报 1 (2005): 3-5.

[3] CN200710053919.7化学合成法生产2,6-二氯嘌呤核苷的工艺

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