四苄基伏格列波糖的制备

背景及概述^[1]

伏格列波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，作为口服降血糖药，用于改善糖尿病餐后高血糖。首先由日本武田制药公司开发，于1994年在以商品名Basen在日本上市，1998年 在韩国上市，1999年在中国上市。食物中的碳水化合物主要是淀粉和蔗糖，它们都必须先水解为单糖才能被吸收，此间需依赖于α-葡萄糖苷酶的作用。

伏格列波糖对α-糖甙酶互相竞争而抑制其作用，从而抑制双糖的水解和延迟对糖的吸收。该品不仅对α-糖甙酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)有抑制作用，同时对麦芽糖酶、异麦芽糖酶及蔗糖酶具有竞争性抑制作用。与各种糖一起单次口服该品，该品抑制摄取双糖类(蔗糖麦芽糖)及淀粉后的血糖升高，对单糖(葡萄糖及果糖)摄取后的血糖升高无影响。伏格列波糖与阿卡波糖的作用机理相似，但是与后者相比，它只对小肠上皮绒毛膜刷状缘上的双糖水解酶的抑制作用非常强，而对α-淀粉酶几乎无抑制作用。

前者的疗效是阿卡波糖的300倍。伏格列波糖与磺脲类降血糖要相比，具有不刺激胰岛素分泌的优点；与双胍类将血糖类药物相比，伏格列波糖只是延缓而不是抑制糖类的消化吸收；与阿卡波糖相比，具有用量少，腹胀等副作用少等优点。另外，伏格列波糖可以长期使用，安全有效。四苄基伏格列波糖为伏格列波糖的重要前体化合物。

结构

制备^[2-3]

方法1：四苄基伏格列波糖的制备如下：室温下将2-氨基-1，3-丙二醇(20.1g，220mmol)加到四-o-苄基-5-氧-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4-环己甲醇(35.0g，63.4mmol)的甲醇(350mmol)溶液中搅拌60分钟。加入氰基硼氢化钠 (14g，222mmol)，用浓盐酸调节pH至8.0，搅拌25-30小时。反应混合物产物中加入水，用乙酸乙酯萃取并分液，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、浓缩后获得38.6g淡黄色油状物产品。高效液相色谱(HPLC)测得产品纯度为90.0％。

方法2：(1S)-(1(羟基)，2，4，5/1，3)-2，3，4-三-氧-苄基-5-[(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-1-碳-苄氧基甲基 -1，2，3，4-环己烷四醇(简称四苄基伏格列波糖(II))的制备

将(1S)-(1(羟基)，2，4，5/1，3)-2，3，4-三-氧-苄基-1-碳-苄氧基甲基-5-氧-1，2，3，4-环己烷四醇(6.0g，10.8mmol)和2 -氨基-1，3-丙二醇(3.0g，33mmol)溶解于30ml甲醇中，于室温下分批加入氰基硼氢化钠(1.5g，24mmol)，加毕，在室温继续搅拌16小时，将反应液浓缩，残余用乙酸乙酯300ml溶解，用100ml水洗涤，再用1％盐酸水溶液100ml洗涤2次，5％碳酸钠水溶液100ml洗涤2次，饱和食盐水100ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥。

回收乙酸乙酯，残余用硅胶(150ml)柱层析，用乙酸乙酯洗脱，浓缩乙酸乙酯，得到浅黄色的油状物5.2g。(HPLC法测定含量：89.4％)。将油状的四苄基伏格列波糖1.0g溶解于2.5ml乙酸乙酯中，搅拌下加入环己烷6ml，将溶液在室温下搅拌1.5小时，生成无色颗粒状的结晶，继续在室温放置5小时，然后再于0-5℃放置5小时，过滤，结晶在室温下真空干燥10小时，得到无色颗粒状结晶0.76g。HPLC法测定含量：98.5％；mp88.2-90.8 ℃；

主要参考资料

[1] CN201510777038.4 一种四苄基伏格列波糖的制备方法

[2] CN200810301883.4 四苄基伏格列波糖盐及其制备方法和应用

[3] CN200610061713.4 四苄基伏格列波糖的结晶及制备方法