双苯溴丁酸的应用

发布日期:2020/3/27 8:36:18

背景及概述^[1][2]

双苯溴丁酸又叫4-溴-2，2-二苯基丁酸，是制备洛派丁胺的关键中间体。洛派丁胺与吗啡相似，能明显抑制肠蠕动而止泻，但无吗啡样中枢抑制作用，亦不影响肠腔内溶质和水的转运，止泻作用快而持久。其能有效而安全地控制急、慢性腹泻，可减少回肠造口者的流出量并增加其硬度。

制备^[1]

在二苯乙腈和氨基钠作用后，再通入环氧乙烷反应，往所得化合物中，加入36%溴化氢的冰乙酸溶液，得4-溴-2，2-二苯基丁酸。

应用^[1-2]

一、用于制备洛哌丁胺：在二苯乙腈和氨基钠作用后，再通入环氧乙烷反应，往所得化合物中，加入36%溴化氢的冰乙酸溶液，得4-溴-2，2-二苯基丁酸，接着用氨化亚砜氯化酰氯，再在甲苯和水中，通入二甲胺进行酰化，最后和4-羟基-4-对氯苯基哌啶反应，即得洛哌丁胺。

二、用于制备洛哌丁胺衍生物：

CN201610545435.3基于MLL白血病致病机制及menin-MLL相互作用界面在MLL白血病治疗上的可靶性研究，通过骨架跃迁的虚拟筛选方法，同时结合分子与细胞水平的实验验证，发现了原用于止泻的上市药物盐酸洛哌丁胺及其多个衍生物在MLL白血病治疗上有应用前景。实验证明，洛哌丁胺及其衍生物能结合menin蛋白，破坏menin-MLL相互作用体系，下调高表达的HOX系列基因，使得MLL白血病细胞产生G0/G1周期阻滞，趋向分化和凋亡途径，从而抑制MLL白血病细胞的增殖。其中的化合物30通过双苯溴丁酸（化合物D）用以下方法制备：

在化合物D(2g)的氯仿溶液(15mL)中加入亚硫酰氯(2mL)，回流条件下反应4h后将溶剂旋干，加入甲苯(7mL)溶解后移至滴液漏斗中，在另一反应瓶中加入二乙胺(0.77mL)、碳酸钠(1.59g)、水(10mL)，0度条件下缓慢滴加滴液漏斗中的甲苯溶液，反应2h后，加入氯仿和水萃取，有机层干燥浓缩得到E后继续投下一步。

反应瓶中加入化合物E(373mg)，化合物B0(229mg)，碳酸钠(318mg)乙腈(5mL)，80 度条件下反应4小时，反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩柱层析后得到化合物30 (398mg，82％)。