邻溴肉桂醛的制备方法

背景及概述^[1]

邻溴肉桂醛可用作医药合成中间体。

制备^[1]

邻溴肉桂醛的制备如下：

方法1：试管中加入Pd（OAc）2（0.007g，0.031mmol），2，9-二甲基-1，10-菲咯啉（Neocuproine，dmphen）（0.006g，0.031mmol）和乙腈（2mL），将混合物在室温下搅拌30分钟。向2-5mL微波透明工艺小瓶中加入丙烯醛（1.0mL，15.50mmol），硼酸（3.10mmol），对苯醌（0.18g，1.55mmol）和乙腈（1mL）。将试管的内容物加入到处理小瓶中，然后将其盖在空气中并在100℃下微波加热30分钟。冷却至室温后，除去溶剂，用0.1MNaOH稀释混合物，然后用DCM萃取。然后用无水MgSO4干燥合并的有机层，蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱（异己烷/乙酸乙酯，4/1）纯化获得的粗产物邻溴肉桂醛（64％，0.42g）。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ9.69（d，J=7.8Hz，1H），7.83（d，J=15.6Hz，1H），7.60（m，1H），7.28（m，2H），7.31（m），1H），6.61（dd，J=7.8，15.6Hz，1H）；13CNMR（100MHz，CDCl3）δ193.8，150.9，137.8，133.9，132.4，130.9，128.3，128.2，126.0；MS（ESI+）：m/z211（M+H+），213（M+2+H+）；分子式：C9H7BrO。

方法2：邻溴肉桂醛的制备分为以下几步：

步骤1：向NaH（2.5当量）在无水THF（0.1M溶液）中的混浊溶液中，在0℃下搅拌，加入膦酰基乙酸二乙酯（3.0当量）。将反应混合物逐渐升温至环境温度。在溶液变得澄清后，将在DCM中的苯甲醛溶液（0.1M溶液）加入到反应混合物中。将所得混合物在环境温度下搅拌。通过TLC分析监测反应完成后，通过加入ddH2O淬灭反应，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化所需产物肉桂酸甲酯衍生物。（E）-3-（2-溴苯基）丙烯酸甲酯1HNMR（500MHz，CDCl3）δ8.06（d，J=16.0Hz，1H），7.63-7.58（m，2H），7.33（td，J=7.2），0.5Hz，1H），7.23（td，J=7.6，1.3Hz，1H），6.39（d，J=16.0Hz，1H），3.83（s，3H）；13CNMR（125MHz，CDCl3）δ167.0，143.3，134.6，133.6，131.3，127.9，127.8，125.4，120.8，52.0；LRMS（EI）：m/z计算值C10H10BrO2[M+H]+240.98

第2步：向肉桂酸甲酯衍生物（1.0当量）的DCM（0.1M溶液）溶液中，在-78℃下搅拌，滴加DIBAL-H溶液（3.0当量）的DCM（0.1M）溶液，历时30分钟。在-78℃下搅拌30分钟后，通过逐滴加入MeOH淬灭反应混合物并逐渐升温至环境温度。然后，将饱和的酒石酸钠钾水溶液（罗谢尔盐）加入到反应混合物中，并将所得乳液在环境温度下搅拌直至乳液澄清。将有机物质用乙酸乙酯萃取5次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在通过硅藻土垫过滤后真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化所需的肉桂醇衍生物。（E）-3-（2-溴苯基）丙-2-烯-1-醇1HNMR（500MHz，CDCl3）δ7.52（d，J=8.0Hz，1H），7.48（dd，J=7.5，1.5）Hz，1H），7.23（d，J=7.5Hz，1H），7.07（td，J=7.6，1.2Hz，1H），6.93（d，J=15.5Hz，1H），6.28（dt，J=16.0），5.5Hz，1H），4.33（d，J=5.0Hz，2H），2.48（brs，1H）；13CNMR（125MHz，CDCl3）δ136.6，133.0，131.7，129.6，129.0，127.6，127.2，123.7，63.5；LRMS（EI）：m/z计算值C9H10BrO[M+H]+212.98

第3步：向肉桂醇衍生物在DCM（0.1M溶液）中的溶液中加入DMP（Dess-Martinperiodinane，内部合成，22.0当量）。将反应混合物在环境温度下搅拌。通过TLC分析监测反应完成后，通过加入饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应，并将所得非均相溶液在环境温度下搅拌直至其变为澄清溶液。有机物质用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤后通过硅藻土垫真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物。α-β-不饱和醛衍生物。（E）-3-（2-溴苯基）丙烯醛1HNMR（500MHz，CDCl3）δ9.78（d，J=7.5Hz，1H），7.90（d，J=16.0Hz，1H），7.66（d，J）=8.0Hz，2H），7.38（t，J=8.0Hz，1H），7.29（td，J=7.7，1.8Hz，1H），6.68（dd，J=16.2，7.8Hz，1H）；13CNMR（125MHz，CDCl3）δ193.6，150.7，133.9，133.8，132.3，130.8，128.1，128.1，125.9；LRMS（EI）：m/z计算值C9H8BrO[M+H]+210.97。

主要参考资料

[1] Design，Synthesis，and X-ray Crystall ographic Studies of r-ArylSubstituted Fosmidomycin Analoguesas Inhibitors of Mycobacterium tuberculosis 1-Deoxy-D-xylulose5-PhosphateReductoisomerase†

[2] Emission Wavelength Prediction of a Full-Color-Tunable Fluorescent Core Skeleton, 9-Aryl-1,2-dihydropyrrolo[3,4-b]indolizin-3-one