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马罗匹坦的主要应用

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述[1]

柠檬酸马罗匹坦还被称为CJ-11,972,商品名为Cerenia(止吐宁),由辉瑞公司原研开发。柠檬酸马罗匹坦的分子量为678.82,化学名称是(2S,3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)-3-氨基-喹宁柠檬酸盐一水合物。文献公开报道了马罗匹坦的合成方法;该方法的合成路线需要8步骤反应实现马罗匹坦游离碱的制备,其中涉及到难以控制的苯基溴化镁格式试剂与溴化亚铜二甲硫醚(CuBr·(CH)S)参与的Michael加成反应、多步骤加压氢化反应等。上述合成马罗匹坦游离碱的方法不仅路线长,收率低下(8步反应总收率仅为10%左右),且反应过程中涉及到使用多种贵重金属,如Ti、Pt、Pd等,不仅成本高,且去除这些贵金属残留需要耗费大量的溶剂和吸附剂。为此,开发一条新的合成马罗匹坦的方法对该药物的产业化生产尤其重要。 

应用[1]

柠檬酸马罗匹坦(MaropitantCitrate)是1型神经激肽(NK1)的受体抗结剂,可通过抑制P物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统。柠檬酸马罗匹坦属于替代性的喹宁药物的一种,由于疗效显著,2007年FDA批准该药用于预防及治疗犬的急性呕吐,后续同样被批准用于猫的处方外用药。柠檬酸马罗匹坦有两种剂型,注射用的柠檬酸马罗匹坦应用于预防及治疗犬的急性呕吐;片剂柠檬酸马罗匹坦用于预防犬的急性及由于晕动症引起的呕吐;两者均可作为猫的处方外用药。中国农业部2016年5月批准了柠檬酸马罗匹坦的进口注册,同样用于预防及治疗犬的急性呕吐。

药理学[2]

马罗匹坦是1型神经激肽(NK1)的受体抗结剂,可通过抑制P物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统。马罗匹坦可抑制外周性及中枢性呕吐。

药代动力学[2]

在口服或皮下注射后,犬均能地快速吸收药物。给犬皮下注射1mg/kg的马罗匹坦,血浆浓度的峰值出现在给药后的1小时内;而通过口服2-8mg/kg马罗匹坦,血浆浓度的峰值则出现在给药后的2小时内。口服2mg/kg该药物,生物利用度为24%,而口服8mg/kg,其生物利用度则为37%。这表明使用高剂量的该药物时,其首过效应会出现饱和状态。马罗匹坦的生物利用度不受摄食影响。按1mg/kg剂量皮下注射的生物利用度可达到91%。若按照皮下注射1mg/kg/24h或口服2mg/kg/24h的马罗匹坦,连续使用5日后,其积累率为1.5。若连续2日口服8mg/kg/24h的马罗匹坦,其积累率为2.18.

马罗匹坦的肝脏代谢与两种细胞色素P450酶有关:CYP2D15(低量,高亲和力)和CYP3A12(高量,低亲和力)。口服2-16mg/kg马罗匹坦其药代动力学不呈线性的原因可能是服用高剂量药物时CYP2D15饱和而CYP3A12的参与增多。血浆蛋白与马罗匹坦的结合律很高(99.5%)。皮下注射1mg/kg其半衰期平均为8.84h(范围:6.07-17.7h)。2mg/kg其半衰期为4.03h(范围:2.58-7.09h)。马罗匹坦首先经过肝脏清除,肾脏对其重吸收使得其代谢物非常少(<1%)。现时还没有关于马罗匹坦在猫体内的药物代谢动力学的资料。

禁忌症/慎用/警告[2]

肝功能不全犬慎用。有其他也能与血浆蛋白高度结合的药物合用时慎用,尽管目前其临床意义还未被决定。

副作用[2]

犬对马罗匹坦耐受。若给予犬超过预防晕动症药量的口服药后,最常引致的副作用包括旅行前呕吐和流涎。曾有报道指皮下注射该药会引起注射点肿胀和疼痛。在美国地区的研究中显示腹泻(4-8%)和厌食(1.5-5.2%)是最常见的副作用。

繁殖/哺乳安全[2]

马罗匹坦对于种用犬、怀孕母犬和哺乳期母犬的安全性还未被评估。必须经过兽医师对动物的风险评估才能对怀孕或哺乳期中的母犬使用该药。

过量/急性中毒

曾对小鼠和大鼠通过口服和静脉注射马罗匹坦进行单剂量的毒性研究。口服30mg/kg(小鼠)和100mg/kg(大鼠)以及静脉注射6.5mg/kg(小鼠)和2.5mg/kg(大鼠)后均没有副作用发生的报告。在小鼠和大鼠身上出现的药物过量的临床症状是相似的,且与给药途径无关。表现包括活动减少、呼吸不规律或用力呼吸、共济失调和颤动、流涎、流涕,在小鼠吃入过量口服药后还会出现呼吸音加重,在某些小鼠和大鼠进行过量静脉注射该药后出现红尿。
被证实了口服推荐用量8mg/kg的三倍药量,治疗期是推荐的3倍时间,犬仍能耐受。结合实验室化验结果,连续重复口服用药(5mg/kg/24h)93日也不引起犬的不良反应。在同一个实验中,在day1给予发生呕吐的母犬20mg/kg/24h剂量的马罗匹坦,与实验前相比,其体重减少了8-15%。实验会引起公犬和母犬ECG的改变(在用药期间P-R间期时长、P波时长、QRS波群轻微增加),血清白蛋白的轻微降低,肾上腺的重量轻微上升(母犬)。毒理学试验表明小鼠、大鼠和犬对马罗匹坦的初级代谢物耐受。

药物相互作用[2]

在药物安全和效力的研究上,有一些药物与马罗匹坦相伴出现。大部分患犬都会接受复合的药物治疗。最常见与马罗匹坦共用的药物是胃复安,其余还有:葡萄糖/林格氏注射液,氯化钠注射液、阿莫西林、氨苄西林、头孢唑林、头孢氨苄、恩诺沙星、新诺明/甲氧氨苄嘧啶、法莫替丁、硫糖铝、西咪替丁、地塞米松、伊维菌素、伊维菌素/噻嘧啶、噻嘧啶、氯芬奴隆/美倍霉素、美倍霉素、莫昔克丁、维生素B和疫苗。

制备[1]

步骤一:(2S,3R)-2-二苯甲基奎宁环-3-醇(式II)的制备

5L反应瓶中加入(S)-2-二苯甲基奎宁环-3-酮(式I)(130g,446mmol,1.0eq.)和甲苯(1.8L),加入完毕后体系加热回流分水,去除反应体系中少量的水。然后体系回流状态下缓慢加入切成小块的金属Na(50g,2175mmol),加入完毕后回流状态下缓慢加入i-PrOH(450mL)。体系回流反应1.5小时后自然降温至室温,反应体系加入甲醇(1L)淬灭反应。体系高真空减压浓缩去除溶剂,残余物加入HO(2L)和CHCl(1L),体系搅拌3小时后静置,分出有机相,水相CHCl(3×500mL)萃取三次,合并有机相,有机相高真空减压浓缩去除溶剂,残余物柱层析纯化得到(2S,3R)-2-二苯甲基奎宁环-3-醇(式II)(浅黄色固体,94.3g,72.1%)。

步骤二:(2S,3R)-2-二苯甲基-3-甲磺酰氧基-奎宁(式IV,R=Ms)的制备

向反应瓶中加入(2S,3R)-2-二苯甲基奎宁环-3-醇(式II)(5.0g,17mmol)和CHCl(15mL)。反应体系冰盐浴冷却至5℃,然后缓慢通过滴液漏斗加入Pyridine(25mL)和MsCl(4.0g,34.9mmol)。加入完毕后体系自然升温至室温搅拌5小时后,体系加热至回流反应2小时,然后体系自然降温至室温。体系加入HCl溶液(2NinHO)调节体系pH值至8-9,然后加入CHCl(3×120mL)萃取三次,合并有机相,有机相高真空减压浓缩去除溶剂,残余物柱层析纯化得到(2S,3R)-2-二苯甲基-3-甲磺酰氧基-奎宁(式IV,R=Ms)(5.15g,81.5%)。

步骤三:马罗匹坦游离碱的制备

反应瓶中加入(2S,3R)-2-二苯甲基-3-甲磺酰氧基-奎宁(式IV,R=Ms)(4.5g,12.11mol)和DMF(20mL)。加入完毕后,向体系中加入三乙胺(4.9g,48.42mmol,4.0eq.)和2-甲氧基-5-叔丁基-苄胺(3.50g,18.11mol)。加入完毕后体系升温至100℃反应至TLC跟踪起始原料消失。体系自然降温至室温,体系高真空减压脱除有机溶剂,残余物加入CHCl(60mL)和HO(60mL),分出有机相,水相用CHCl萃取(3×30mL)。合并有机相,有机相饱和食盐水洗涤(50mL),无水NaSO干燥后减压脱溶,残余物柱层析纯化得马罗匹坦游离碱(4.94g,87.1%)。

含量测定[3]

有实验建立马罗匹坦注射液中磺丁倍他环糊精钠的含量测定方法。采用分子排阻色谱法,以0.1mol/L硝酸钾溶液-甲醇(65∶35)为流动相,采用分子排阻色谱法检测马罗匹注射液中磺丁倍他环糊精钠的含量。[结果]磺丁倍他环糊精钠与相邻峰的分离度均大于3.0;在6~180μg范围内峰面积与浓度呈良好的线性关系(r=0.9999,n=8);在80%、100%、120%3种添加水平下的平均回收率分别为95.96%(RSD=0.5%,n=3)、98.41%(RSD=0.4%,n=3)、97.77%(RSD=0.5%,n=3)。该方法专属性强、准确度好、适应范围宽,可作为马罗匹坦注射液中磺丁倍他环糊精钠的含量测定方法。

主要参考资料

[1] CN201811427521.X一种马罗匹坦游离碱的制备方法

[2] 马罗匹坦说明书

[3] 分子排阻色谱法测定马罗匹坦注射液中磺丁倍他环糊精钠的含量

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