塞利洛尔的药物作用及临床应用

背景及概述^[1-2]

盐酸塞利洛尔(celiprololhydrochloride)，化学名为N'-[3-乙酰基-4-(3-叔丁胺基-2-羟基丙氧基)苯基]-N，N-二乙基脲盐酸盐，由法国Sanofi-Aventis公司研发，1983年首次在奥地利上市。本品具有高度的心脏选择性，且有部分β2-受体兴奋作用和较弱的α2-受体阻滞活性，不良反应少而轻。合成工艺的研究报道较多，但起始原料及合成路线大多相同，在生产成本和工艺的环境污染方面还有待改进。塞利洛尔高选择性地和心肌细胞膜上β1受体结合，其亲和力比支气管和血管平滑肌β2受体强20～30倍。能降低休息和运动时的心率与心输出量，降低运动时的收缩压，抑制异丙肾上腺素诱导的心动过速。对健康人，本品不能逆转β2受体介导的异丙肾上腺素的血管舒张效应。本品有内在拟交感活性，不增加呼吸道阻力，扩张外周血管，改善血液循环。本品无膜稳定化作用也不抑制心肌收缩力，比其它无内源拟交感活性的β受体阻滞剂引起窦性心动过缓的可能性要小。本品能通过胎盘屏障。现在市场上已有如塞利洛尔片剂的降压药物，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上塞利洛尔作用缓慢，使得塞利洛尔的药效无法得到充分利用。

药物作用及临床应用^[3]

本品又称塞利心安、二乙脲心安，是一种高选择性β受体阻滞剂，通过阻滞β₁受体，扩张血管，降低血压。可高选择性地与心肌细胞膜上β₁受体结合，其亲和力比支气管和血管平滑肌β₂受体强20～30倍。能降低休息和运动时的心率与心输出量，降低运动时的收缩压，抑制异丙肾上腺素诱导的心动过速。不能逆转健康者β₂受体介导的异丙肾上腺素的血管舒张效应。有内在拟交感活性，不增加呼吸道阻力，扩张外周血管，改善血液循环。无膜稳定作用，不抑制心肌收缩力，与其他无内源拟交感活性的β受体阻滞剂相比，引起窦性心动过缓的可能性小。适用于轻中度高血压的治疗。

药动学研究^[3]

塞利洛尔在体内的吸收与剂量相关。高剂量可使吸收增加，血浆半衰期(t1/2)约4~5小时，静脉给药约50%，口服给药约10~15%，3天内尿中排泄，其余肠道排出。肾功能降低患者，其清除率降低，用药量应减小，肝硬化患者其生物利用度降低，而清除率增加，用药量应稍增加。

用法和注意事项^[3]

成人每日1次，每次100～300mg晨服。治疗量个体差异较大，宜逐渐增加用量。长期用药时不可突然停药。

不良反应、禁忌和药物影响^[3]

可有乏力、嗜睡、头晕、失眠、恶心、腹胀、皮疹、晕厥、低血压、心动过缓等，偶见心悸、震颤，通常无需停药，罕见抑郁症及过敏反应。出现支气管痉挛、皮疹等应停药。支气管哮喘及过敏性鼻炎者禁用。窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心源性休克、低血压者禁用。充血性心力衰竭者须等心力衰竭控制后方可用本品。不宜与抑制心脏的麻醉药如乙醚合用。有增加洋地黄毒性的作用。不宜与单胺氧化酶抑制剂合用。

制剂规格^[3]

片剂：200mg/片。

制备^[1]

1）N'-[3-乙酰基-4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-N，N-二乙基脲(3)

2[25g，0.1mol]、环氧氯丙烷(40g，0.5mol)、碳酸钾(16.6g，0.12mol)和[bmim]BF4(50ml)加至反应瓶中，50℃反应4h，减压蒸出未反应的环氧氯丙烷得到含3的反应液，无需处理，直接用于下步反应。

2）塞利洛尔(4)

如上所得含3反应液中加入叔丁胺(11.0g，0.15mol)，80℃反应4h，减压蒸出过量叔丁胺，剩余物中加入丙酮(100ml)，0℃以下静置过夜析晶。过滤，滤饼用少量冷丙酮洗涤，干燥，得类白色固体4(30.0g，以2计收率79.2％)，mpl15～l17℃(文献：以2计收率50.8％，mp117～118℃)。滤液回收丙酮，剩余物为离子液体，可循环利用。

3）盐酸塞利洛尔(1)

4(30g，0.08mol)和丙酮(150ml)加至反应瓶中，通入干燥氯化氢(4g)，室温搅拌2h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得白色固体1(26.5g，79.7％)，mp198～200℃(文献[4]：收率80.1％，mp198～200℃)。1HNMR(D2O)δ：1.19[t，6H，N(C-CH3)2]，1.23(t，1H，C-NH-C)，1.45[s，9H，N-C(CH3)3]，2.69(s，3H，COCH3)，2.92(d，2H，C-CH2-N)，3.13[m，4H，N(CH2C)2]，3.38(s，1H，CH-O)，3.54(s，1H，Ar-NH)，3.69(d，2H，Ar-OCH2-C)，3.92(s，1H，C-OH)，7.0～7.8(m，3H，Ar-H)。

主要参考资料

[1] 盐酸塞利洛尔的合成

[2] CN201610545327.6一种水包油型塞利洛尔纳米乳抗高血压药物

[3] 常用新药精汇手册