美司钠的制备及药理作用

背景及概述^[1][3]

美司钠为具有特异性气味的白色吸湿性粉末，该物质很容易被氧化，尤其在潮湿环境中，当接触氧气时，快速分解成二美司钠(式II)。其是抗肿瘤药物的辅助用药，可作为尿道保护剂，其作用原理为：美司钠与异环磷酰胺和环磷酰胺大剂量使用后的代谢产物--丙烯醛等毒性物质结合，生成稳定无毒的硫醚，可随代谢排出体外，从而预防和减轻引发的出血性膀胱炎症状。

制备^[1]

一种高纯度美司钠的制备方法，步骤如下：

(1)在2L三口瓶中加入28g(0.5mol)硫氢化钠、751.4g(4mol)二溴乙烷、300g乙醇和300g水，搅拌升温，内温76℃，体系回流，向体系中通入氧气，流量为100mL/min，保温回流反应8h，保温毕，停止通氧气，减压回收溶剂(0.09MPa，80℃)，得到160g类白色中间体Ⅰ，收率100％(因固体中含有少量水及大量溴化钠，实际收率为228％，按照理论收率100％计算)；

(2)在2L三口瓶中加入上述160g中间体Ⅰ、63g(0.5mol)亚硫酸钠、500g乙醇和500g水，氮气保护，搅拌升温，内温76℃，体系回流，保温回流反应15h，保温毕，将体系降温至室温，制得中间体II，并转移至2L高压釜中，待加氢；

(3)向装有中间体II的2L高压釜中，加入2.8g钯炭，气体置换后，升温至50-60℃，氢气加压10-20atm，约1h后体系无压降，降温至室温，过滤回收钯炭，滤液减压回收溶剂(0.09MPa，80℃)，得到189g粗品美司钠(因固体中含有少量水及大量溴化钠，实际收率为230％，按照理论收率100％计算)；

(4)向189g粗品美司钠中加入821g乙醇和91.3g水，氮气保护，搅拌升温至60℃，并保温搅拌1h，此时仍有较多固体未溶，保温毕，热过滤，滤液澄清透明，转移至2L三口瓶中，氮气保护，搅拌降温至30℃析出固体，继续降温至0℃，并保温搅拌1h，过滤，冷乙醇淋洗，滤饼烘干(0.09MPa，30℃)得白色精品美司钠45.1g，HPLC纯度99.1％，双美司钠杂质为0.5％，收率54.9％(以硫氢化钠计算)。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)δ：2.696-2.740(m，2H),3.013-3.057(m，2H)。

药理作用^[2]

本品为含有半胱氨酸的化合物，能与重复活化的环磷酰胺或异环磷酰胺的毒性代谢产物相结合，形成非毒性产物自尿中迅速排出体外，预防在使用上述抗癌药物时引起的出血性膀胱炎等泌尿系统的损伤。因本品排泄速度较环磷酰胺、异环磷酰胺及其代谢产物快，故应重复用药。

药代动力学^[2]

本品注射后，主要浓集于肾脏，并迅速在组织中转化为无生物活性的二硫化物。该化合物经肾小球滤过后，经肾小管上皮又转变成巯乙磺酸钠。人体血浆半衰期约为1.5小时。本品主要从尿中排出体外，24小时内即有约80%的原形药排出。

纯化方法^[3]

称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入160mL纯化水和20g甲酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入1.6L甲醇，50～55℃条件下搅拌15～30分钟。降温至0～5℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体173g，收率86.5％，HPLC化学纯度为99.85％。      

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710554448.1 一种高纯度美司钠的制备方法【公开】/一种美司钠的制备方法【授权】

[2] 美司钠注射液说明书

[3] [中国发明] CN201710562665.5 美司钠的纯化方法