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水杨酸拉米呋啶的制备方法

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述[1]

拉米夫定是一种具有良好抗病毒活性的药物原料,主要用于抗乙肝及抗艾滋病病毒,是目前治疗乙肝及艾滋病鸡尾酒疗法中的主要活性成分,其合成均需通过中间体的合成过度。拉米夫定中间体HDMS水杨酸拉米呋啶的分子式:C15H17O6N3S.H2O,其化学名称:(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮水杨酸盐。在拉米夫定中间体的合成过程中,国内外公开报道。美国专利公布的路线是以2-溴代二乙氧基乙烷为原料,与硫代苯甲酸反应后氢氧化钠水解得2-琉基二乙氧基乙烷,与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1,3-氧硫杂环戊烷,再与三氟甲基磺酸三甲基硅脂催化下,与用三甲基硅烷保护的胞嘧啶反应,乙酰化,柱层析去除反式体,脱乙酰基后得顺式产物;乙酰化的顺式产物与氯甲酸薄荷醇酯反应,重结晶分离出(2R,5S)异构体,氨解得到拉米夫定,该方法2-琉基二乙氧基乙烷与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1,3-氧硫杂环戊烷其反应收率低,原料获得复杂,还需要去除反式体,导致收率大大下降,成本提高,且用层析柱不利于工业生产。

制备[1]

一种拉米夫定中间体水杨酸拉米呋啶的合成制备方法,包括以下步骤:

(1)乙醛酸薄荷醇酯CME-I的制备:于500ml四口瓶中加入环己烷250ml,L-薄荷醇260g(1.6667mol),乙醛酸42g(0.5676mol),浓硫酸1.5g,升温回流,回流反应5.5-7小时,反应液使用气相色谱法分析反应终点,CME-I:薄荷醇约为50:50,回流时将反应中的水分出;反应结束后,降温至32-35℃,用纯化水2×100ml,2-3次洗涤有机层,有机层备用;于另一2000ml四口瓶中加入纯化水1000ml,亚硫酸氢钠50g(0.4807mol),搅拌至澄清。将上述有机层加入该亚硫酸氢钠溶液中,20-30℃搅拌12小时,反应液使用气相色谱法分析反应终点,CMI-I含量≤10%;反应结束后,静置分层,水层再使用2×150ml环己烷洗涤2次,水洗结束后,在30-35分钟内滴加45ml30%甲醛水溶液(0.4501mol),20-30℃下搅拌4-4.2小时,抽滤,抽滤时使用200ml纯化水洗涤滤饼,抽滤结束后48-55℃下烘干12小时,得白色粉末状固体CME-I。

(2)薄荷醇基-5-羟基-1,3-噻唑-2-羧酸酯CME-II的制备:于1000ml四口瓶中加入甲苯400ml,上述CME-I75g(0.3538mol),冰醋酸6g,升温回流,回流反应3-3.2小时,回流时将反应中的水分出,降温至49-50℃,加入2,5-二羟基-1,4二噻烷25g(0.1645mol),升温回流3小时,反应结束后,降温至50℃,抽滤,滤液减压蒸干甲苯,加入200ml正己烷,降温至30℃,加入3ml三乙胺,然后降温至0-5℃,保温一小时,抽滤,滤饼于50℃下干燥,得白色或淡黄色粉末状固体CME-II;

(3)(2R,5R)-5-(4-氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-[1,3]-噁噻烷-2-羧酸-2S-异丙基)-5R-甲基-1R-环己酯CME-III的制备:于500ml四口瓶中加入二氯甲烷250ml,上述CME-II56g(0.1644mol),DMF50ml,甲磺酸0.175g,降温至0-5℃,滴加二氯亚砜25g(0.2101mol),保温2.8-3小时,常压蒸馏200ml二氯甲烷,降温至常温,瓶中氯化液备用。另于500ml四口瓶中加入甲苯100ml,六甲基二硅氮烷35g(0.2174mol),胞嘧啶20g(0.1802mol),回流至澄清,降温至55℃,加入三乙胺20ml,将氯化液在60分钟内滴入,保温5-5.3小时,瓶中缩合液备用;另于1000ml四口瓶中加入水300ml,三乙胺20ml,将缩合液加入,保温搅拌20小时,抽滤,滤饼使用100ml乙酸乙酯打浆洗涤,抽滤,滤饼于50℃下干燥,得白色粉末状固体CME-III。

(4)水杨酸拉米呋啶的制备:于1000ml四口瓶中加入纯化水120ml,磷酸氢二钾45g,无水乙醇250ml,上述CME-III35g(0.0919mol),常温下滴入硼氢化钠溶液(10g硼氢化钠(0.2632mol)溶于30ml0.5%氢氧化钠溶液中),20-30℃保温8小时,静置分层;然后将有机层减压蒸干,蒸干后加入纯化水100ml,甲苯30ml,搅拌30分钟,静置,分去甲苯层,水层中加入水杨酸15g(0.1087mol),20-30℃保温2小时,抽滤,滤饼用50ml纯化水进行洗涤,抽干后,干燥得白色粉末状固体产品30g,即拉米夫定中间体水杨酸拉米呋啶。

主要参考资料

[1] CN201310627166.1一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备方法

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