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洛匹那韦的制备方法

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述[1][2]

洛匹那韦,化学名称为(2S)-N-[(2R,4S,5S)-5-[[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰]氨基]-4-羟基-1,6-二苯基-己-2-基]-3-甲基-2-(2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基)丁酰胺,是雅培公司基于利托那韦设计改进的新一代HIV蛋白酶抑制剂。可用于生化实验,合成实验等试验。

制备方法[1]

洛匹那韦含4个S-构型的手性碳,合成过程中涉及的中间体都有非对映异构体存在(总共约10%)导致杂质数量的增加,进一步导致工业化生产中质量控制的难度加大。原料药质量控制符合国家标准,洛匹那韦USP标准要求单个杂质含量大部分不超过0.1%,少数不超过0.2%,总杂质不超过0.7%。

采用现有合成工艺制备洛匹那韦粗品,按USP35标准分析后,保留时间(RT)33分钟或RRT0.74的杂质含量超过0.3%,采用传统纯化方法不能去除降低该杂质,使得洛匹那韦难达到USP标准要求。

一、洛匹那韦粗品的制备方法

在反应釜中投入二甲基甲酰胺147kg,投入式(II)所示化合物20kg,搅拌全溶,投入式(III)所示化合物9kg充氮降温至0℃加强氮气保护,投入HOBT 18.2kg,搅拌全溶后,投入DCC溶液(DCC18.6kg/二甲基甲酰胺8kg)加入三乙胺9.2kg控制内温25℃保温搅拌反应12小时,HPLC跟踪反应终点。(原料不出峰或者峰面积占比小于0.05%,即可进行下一步处理),反应完全后,控制内温25℃左右,加入饮用水200kg,乙酸乙酯200kg,控制内温25℃,搅拌30分钟后,静置分层保留有机层,水层用乙酸乙酯(100kg×2)萃取,合并有几层,有几层依次用浓盐酸30kg、60kg水、10%碳酸氢钠水溶液105kg、5%氯化钠水溶液105克洗涤,60kg无水硫酸镁干燥,控制内温≤50℃减压蒸馏,得黄色油状物。往油状物中加入72kg乙酸乙酯,开启搅拌,水浴加热至回流,确认完全溶解,(若有不溶物,应趁热过滤),加入正庚烷66kg,保温搅拌30分钟,缓慢降温至室温析晶,缓慢降温至0℃,保温搅拌2小时,过滤,滤饼用40kg冰正庚烷和乙酸乙酯混合液(重量比1:1)泼洗,取出滤饼,称重,放入热风烘箱,控制烘箱内温≤45℃,烘干得洛匹那韦粗品20kg,按照USP35的方法进行高效液相HPLC检测:

表1洛匹那韦粗品HPLC检测结果

二、洛匹那韦粗品的纯化工艺

往310kg甲醇中投入洛匹那韦粗品20kg搅拌60分钟确认全溶后,搅拌降温至0~5℃,全溶后降温至0~5℃,加入水179kg,水加完后继续降温至-10℃,保温搅拌10~30分钟,(反应容器上会有黄色油状物),静置10分钟,分离上清液,往上清液中缓慢滴入水8kg搅拌至固体析出,确认固体析出后再分批加入水200kg(20+40+60+80)隔10分钟加一次,加完后10~15℃保温搅拌1小时,离心机甩滤,把湿品放入热风烘箱中,控制内温50~55℃烘干48小时,烘干得18.2kg,按照USP35的方法进行高效液相HPLC检测:

表2洛匹那韦纯品HPLC检测结果

制剂[2]

一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度纳米共分散体:

配方:

名称             量(克)

洛匹那韦         200

利托那韦         50

聚氧乙烯         40

氢化蓖麻油       10

羟丙基纤维素SL   230

蔗糖             250

微晶纤维素小球  250

硬脂酸镁         10

总计            1000

制备:

将200克洛匹那韦、50克利托那韦和10克聚氧乙烯40氢化蓖麻油分散在 1800克纯化水中,将230克羟丙纤维素加入上述分散液中,搅拌溶解,分散均匀,将分散液使用纳米研磨机研磨,边研磨边监测,研磨3.5小时,粒径分布达 到400纳米以下,D90是312纳米,研磨结束,制备成储备液一;将250克蔗糖 溶解在1160克纯化水中,溶解完全后缓慢倒入储备液一中,边倒边搅拌,制备成储备液二;将250克微晶纤维素小球加到流化床中,预热到70度时开始将储备液二喷到微晶纤维素小球上,底板使用D板,筛网使用150微米筛网,上药结束后将产品温度控制在45度干燥10分钟后取出产品,加入10克硬脂酸镁后混合3分钟,制备成固体最终混合物1000克。将混合物先装到容器中,使用取样器对容器上中下左右分别取样,检测,洛匹那韦含量为98.3%,相对标准偏差 1.5%,利托那韦含量为98.5%,相对标准偏差1.2%。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201610439389.9 一种洛匹那韦的制备和纯化工艺

[2] [中国发明] CN201611006360.8 一种包含洛匹那韦及利托那韦的口服混悬制剂

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