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利希普坦的晶型及其制备

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述[1][2]

利希普坦(Lixivaptan,1)是由美国惠氏(wyeth)公司研发的一种非肽类口服选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂,化学名为N-[3-氯-4-(10,11-二氢-5H- 吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-10-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。临床研究表明,与传统利尿剂相比,利希普坦在用于治疗充血性心力衰竭(CHF)、肝硬化并发低钠血症和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)病人时,其在提高自由水清除率的同时并不影响肾钠的排出,也不会激活神经内分泌系统,并具有较高的安全性和耐受性。利希普坦对V2受体的选择性高于2009年5月美国 FDA批准的托伐普坦。

晶型Ⅰ及其制备[1]

称取利希普坦20.0g,加入80mL甲醇,加热至60℃搅拌1小时,自然 冷却至室温,析出固体,过滤,真空干燥约24小时,即得利希普坦白色晶体 (晶型Ⅰ)。用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定,测定条件:CuKa,40KV,100mA, 其图谱具有下列衍射角(2θ),晶面间距(d值)和强度(%),2θ的误差为±0.2。 见附图2。

晶型Ⅱ及其制备[2]

称取利希普坦20.0g,加入140mL二氯甲烷-丙酮(1:1),加热至40℃搅 拌溶解,自然冷却至室温,析出固体,过滤,干燥,即得利希普坦白色晶体(晶 型Ⅱ)。

利希普坦晶型Ⅱ具有以下特征:

用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定,测定条件:CuKa,40KV,100mA, 其图谱具有下列衍射角(2θ),晶面间距(d值)和强度(%),2θ的误差为±0.2。 见附图2。

合成路线[1]

以10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓(2) 为原料,依次与2-氯-4-硝基苯甲酰基和5-氟-2-甲基苯甲酰基对接,制得1;路 线二是先将2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯(5)和5-氟-2-甲基苯甲酰氯(7)对接,经 水解,酰氯化等反应制得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰)氨基]苯甲酰氯(10),再 与2反应制得1。由于原料2价格昂贵,路线一以2为起始原料,经多步反应, 其利用率较低,生产成本较高。因此本研究参考路线二,以2-氯-4-硝基苯甲酸 (3)为起始原料,经酯化,氢化还原,酰基化,水解,酰氯化等反应制得10; 10再与2经N-酰基化反应制得1。

主要参考资料

[1] CN201310428602.2 利希普坦晶型Ⅰ及其制备方法和用途

[2] CN201310428660.5 利希普坦晶型Ⅱ及其制备方法和用途

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