氮氧双去甲基文拉法新的制备方法

背景及概述^[1]

去甲文拉法辛是由美国wyeth-Ayerst在原有盐酸文拉法辛基础上进行研制，该公司研制的产品为琥珀酸去甲文拉法辛缓释片，FDA于2008年批准其上市。其化学名为R/S-(-)-4-[2-（N，N-二甲胺基）-1-（1-羟基环己烷基）乙基]苯酚1，4-丁二酸一水合物；英文名为RS-4-(2-(dimethylamino)-1-（1-hydroxycyclohexy）ethyl)phenolsuccinatehydrate。氮氧双去甲基文拉法新为去甲文拉法辛合成杂质。

制备^[1]

氮氧双去甲基文拉法新制备如下：

于反应瓶中加入1-(1-（4-甲氧基苯基）-2-甲基氨基)乙基）环己醇盐酸盐5.00g（0.017mol），十二烷基硫醇钠13.35g（0.059）和N-甲基吡咯烷酮20ml，在氮气保护下搅拌升温至140~160℃反应10~12h。反应完全后，降温至40℃以下，加入水10ml和20ml乙酸乙酯，降温至5~15℃，滴加浓盐酸调节PH至1~2，分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取，收集水相，降温至０~10℃，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH至8.5~9.5，加入氯化钠5g使水相饱和，分液，水相一乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠5.0g干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物柱层析纯化，用洗脱剂（二氯甲烷/甲醇=20：1至10：1）梯度洗脱产品，收集产品氮氧双去甲基文拉法新，浓缩洗脱液即68.58%，纯度99.75%。H1-NMR(600HZ，DMSO-d6)：6.98（2H，d），6.66（2H，d），3.11（1H，dd），2.77（1H，dd），2.66（1H，q），2.25（3H，s），1.79（1H，s），1.48（5H，m），1.32（2H，m），1.08（2H，m），0.91（1H，m）；MS（m/z）：250.38[M+1]+

主要参考资料

[1] CN201711290478.2琥珀酸去甲文拉法辛杂质及其制备方法和用途