卡维地洛对羟基代谢物的制备方法

背景及概述^[1]

卡维地洛是第3代β受体阻滞剂，由罗氏公司研发并于1991年上市，1995年FDA批准该药用于治疗慢性充血性心力衰竭，1996年开始在世界各国广泛使用。它除了具有阻滞肾上腺素β1和β2受体的作用外，还有阻滞肾上腺素α1受体和阻滞钙、钠、钾通道，抑制平滑肌细胞增殖，抗炎，抗氧化，抑制前列腺素F1a的缩血管作用。其中针对心血管作用的研究最为深入，此外对于肾脏、肝脏的作用及抗氧化的作用等也受到关注。临床研究证明，卡维地洛能显著降低心衰的发病率和死亡率，同时还能防止细胞凋亡的发生，是传统β受体阻滞剂所不能比拟的。因此，卡维地洛最初用于原发性的轻、中度高血压和心绞痛的治疗，也是目前我国批准用于临床治疗的唯一适应症。其降压效果良好，副作用较小，具备了安全、温和降压的特点，是高血压伴有心绞痛或心肌梗塞患者的首选药物。作为一种新的非选择性β受体阻滞剂，卡维地洛在肝硬化患者中的应用也得到了广泛的关注。大多数相关研究均针对于其对门脉高压消化道出血的治疗效果方面。非选择性β受体阻滞剂如心得安在降低门脉压力、预防食道静脉破裂出血方面，在临床上已有比较成熟的应用。自从卡维地洛上市以来，针对其控制门脉压力方面的作用也有大量相关的动物以及临床试验。卡维地洛作为一个有效控制门脉压力的药物，已经被大家所接受。在预防门脉高压出血或者对心得安反应不佳的情况时，可以考虑应用。卡维地洛主要通过芳香氧化和葡糖醛酸化进行广泛代谢，酚环上的羟基化产生两种具有b-受体阻断活性的活性代谢物。根据临床前研究，活性代谢物40-羟基卡维地洛（卡维地洛对羟基代谢物）比卡维地洛的b-阻滞效力高约13倍。

制备^[1]

卡维地洛对羟基代谢物制备如下：

1）4-（2-溴乙氧基）-3-甲氧基苯甲醛（5）：将香草醛（4，50g，0.329mol）加入到1，2-二溴乙烷（246g，1.31mol）和水溶液的混合物中。在30℃下加入1.6NNaOH（416mL）。将反应混合物加热至方案4.试剂和条件：（a）i-PrOH，TEA，45℃。方案3.试剂和条件：（a）1，2-二溴乙烷，NaOH（1.6N），95℃；（b）m-CPBA，CH2Cl2，30℃；（c）NaOH（6N），MeOH，0℃；（d）邻苯二甲酰亚胺钾，NaI，DMF，60℃；（e）保持MeOH-CH3NH2，i-PrOH-HCl，MeCN直至反应完成。将反应混合物冷却至30℃并用CH2Cl2（700mL）萃取，然后用H2O（400mL）洗涤。将有机层在50℃下减压浓缩，得到5（58g，96.6％）。

2）甲酸4-（2-溴乙氧基）-3-甲氧基苯酯（6）：在30℃下，将化合物5（50g，0.193mol）加入到m-CPBA（66.7g，0.387mol）的CH2Cl2（500mL）溶液中。将反应混合物保持在30℃直至反应完成。将反应混合物骤冷至10％w=w水溶液中。Na2CO3（2L）。分离有机层并完全浓缩，得到6（43g，81.1％），为固体。Mp67-68℃。

3）4-（2-溴乙氧基）-3-甲氧基苯酚（7）：将化合物6（38g，0.138mol）加入到甲醇（266mL）中并用水溶液处理。在0℃下加入6NNaOH（38mL）。将反应混合物在0℃保持2小时。在45℃减压下从反应混合物中完全蒸馏出甲醇。将获得的固体加入到CH2Cl2（200mL）和H2O（100mL）的混合物中，过滤并分离。将有机层用H2O（2×100mL）洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在272℃下在减压下完全浓缩，得到7（27g，79.6％），为固体。Mp95-96℃。

4）3-甲氧基-4-（2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基）苯酚（8）：在30℃下，将化合物7（10g，0.0407mol）加入到邻苯二甲酰亚胺钾（11.3g，0.0609mol）和DMF（40mL）的混合物中。加入NaI（1g，10wt％）并加热至60℃直至反应完成。将反应混合物冷却至30℃。加入CH2Cl2（50mL）和H2O（160mL）的混合物反应混合物并搅拌10分钟。分离有机层，用H2O（2×25mL）洗涤并用Na2SO4干燥。将得到的有机层在35℃下减压下完全浓缩。将得到的固体用CH2Cl2（20mL）浆化，过滤，干燥，得到8（10.96g，84.96％）。Mp164-165℃。

5）4-（2-氨基乙氧基）-3-甲氧基苯酚盐酸盐（9a）：使化合物8（3g，0.0096mol）与20％w=w的单甲胺（12mL在CH3OH中）在30℃下反应。将反应混合物在30℃下搅拌1小时，过滤副产物。将滤液在减压下在45℃下完全浓缩。将所得残余物溶于甲醇中，并用异丙醇（IPA）-HCl处理。在45℃减压下完全蒸馏出甲醇。得到的固体用乙腈纯化，得到9a（1.52g，72.3％）。Mp137-138℃；

5）（2RS）-1-（9H-咔唑-4-基氧基）-3-[[2-（2-甲氧基-4-羟基苯氧基）乙基]氨基]丙-2-醇（2，卡维地洛对羟基代谢物）：化合物9a（1g，0.00456mol）在30℃下通过加入三乙胺（0.69g，0.00684mol）在异丙醇（5mL）中中和。将反应混合物加热至45℃。加入化合物10（0.54g，0.00226mol）并在45℃下搅拌6小时（高效液相色谱分析显示转化率为40％）。将反应混合物在45℃下真空浓缩。

通过硅胶（100-200目，EtOAc-己烷，3：2）上的柱色谱法纯化得到的粗产物，得到卡维地洛对羟基代谢物。

主要参考资料

1.SyntheticCommunications：AnInternationalJournalforRapidCommunicationofSyntheticOrganicChemistry